首例表現(xiàn)為急性腦炎的自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病兒童病例

患者，男，13歲，無明顯既往史或家族史。高熱2天后患者因直立性低血壓就診于日本大阪市總醫(yī)院小兒神經(jīng)內(nèi)科，隨后迅速進(jìn)展為意識障礙?；颊咭驀?yán)重呼吸困難和意識障礙(格拉斯哥昏迷量表評分9分)接受插管和機(jī)械通氣。

頭顱MRI彌散加權(quán)成像未見異常，腦電圖顯示雙側(cè)額葉廣泛高電壓慢波為主，無癇樣放電。腦脊液(CSF)分析顯示腦脊液細(xì)胞顯著增多(49/μL；正常范圍<5/μL)和蛋白質(zhì)增加(68 mg/dl；正常范圍<45 mg/dl)、髓鞘堿性蛋白升高(124.0 pg/ml；正常范圍<102.0 pg/ml)、新蝶呤濃度升高(836 ng/ml；正常范圍<20 ng/ml)，強(qiáng)烈提示急性腦炎。腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性，葡萄糖和乳酸正常。

患者開始接受靜脈注射免疫球蛋白(IVIg, 400 mg/kg，連續(xù)5天)和靜注甲潑尼龍沖擊(IVMP, 30 mg/kg，連續(xù)3天)。為保護(hù)患者腦功能，在硫噴妥鈉持續(xù)輸注的情況下，給予依達(dá)拉奉和左乙拉西坦進(jìn)行腦亞低溫治療。

第5日時，患者意識改善(格拉斯哥昏迷量表評分提高至14分)，可以拔管，但慢性自主神經(jīng)功能障礙持續(xù)存在。因嚴(yán)重體位性低血壓和竇性心動過緩(睡眠期間最低心率，38次/ min)，叮囑患者臥床休息并添加米多君用藥，并依據(jù)患者排尿困難和慢性便秘、嘔吐，分別予以導(dǎo)尿、全腸外營養(yǎng)和常規(guī)灌腸對癥治療。

其他檢查包括血清去甲腎上腺素水平顯著降低(0.03 ng/ml；正常范圍 > 0.10 ng/ml)、¹²³I-MIBG心肌顯像示心臟/縱隔比值正常、外周運(yùn)動和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)檢查無異常。發(fā)病2周后行頭顱MRI檢查，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)尾狀核、殼核、海馬、島葉皮質(zhì)高信號（圖1 A-C）。單光子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(SPECT)腦血流評估示左側(cè)額顳區(qū)攝取減低，苯二氮卓受體顯像示左側(cè)額區(qū)攝取減低。

圖1 癥狀發(fā)作后2周，MR軸位液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列顯示雙側(cè)尾狀核、殼核、海馬和島葉皮質(zhì)高信號。這些異常強(qiáng)度在癥狀發(fā)作(DF)后3周減弱。

重復(fù)免疫調(diào)節(jié)治療(IVIg 2次，IVMP 4次，潑尼松龍共4個月)后痊愈。痊愈后1個月時患者可獨(dú)立說話、行走和進(jìn)食。3周后復(fù)查頭顱MRI，未見異常(圖1 D-F)。2個月時，腦電圖、SPECT和血清兒茶酚胺水平恢復(fù)正常，頭部¹⁸F FDG-PET結(jié)果正常。全身增強(qiáng)CT及¹⁸F FDG-PET均未見癌癥病變。在發(fā)病后3個月，患者出院時僅出現(xiàn)輕度體位性低血壓。

復(fù)查其他項(xiàng)目，鼻咽抽吸物、糞便和血液的病毒學(xué)結(jié)果陰性、血清和尿?；鈮A譜、有機(jī)酸譜和氨基酸譜代謝分析顯示正常、抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、抗N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體(NMDAR Ab)和抗谷氨酸脫羧酶抗體（GAD Ab）均為陰性。復(fù)查抗鏈球菌溶血素O抗體和抗鏈激酶抗體均無明顯升高。

入院時首次檢測血清中g(shù)AChR抗體，呈陽性，抗體指數(shù)為1.58(正常范圍為<1.000)，發(fā)病1個月后gAChR抗體水平降至1.31，5個月后gAChR抗體轉(zhuǎn)陰。

本文報道了1例以急性腦炎為主要表現(xiàn)并伴有g(shù)AChR抗體的兒童AAG病例。當(dāng)急性腦炎以早發(fā)和長期持續(xù)的自主神經(jīng)癥狀為特征時，應(yīng)考慮AAG的可能，早期免疫調(diào)節(jié)治療對本病有效。

既往報道的抗gAChR陽性AAG多為成人病例。AAG患者的主要臨床癥狀為自主神經(jīng)功能障礙，包括體位性低血壓、排汗異常、排尿困難和便秘。僅1例已報道的成年患者表現(xiàn)為遲發(fā)性腦病，經(jīng)免疫調(diào)節(jié)治療后好轉(zhuǎn)[4]。在另一項(xiàng)研究中，4例MRI顯示異常信號的成年患者中，只有1例有腦脊液炎性表現(xiàn)，在T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)圖像上顯示雙側(cè)殼核和尾狀核信號增高，另1例84歲的成人腦病患者有共存的電壓門控鉀通道抗體（VGKC Ab）[5]。

雖然抗gAChR α3抗體已在AAG的實(shí)驗(yàn)動物模型中被證明可直接導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙，但這些抗體與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的潛在關(guān)系仍有待闡明。在之前報告的1例遲發(fā)性腦病患者中，除了抗gAChR α3抗體外，還在患者血清中檢測到針對中樞α4和α7煙堿型乙酰膽堿受體(nAChRs)的抗體[4]。在Rasmussen腦炎患者中已檢測到能夠特異性阻斷α7 nAChRs功能的抗體[6]。在該病例中，MRI和SPECT的系列圖像提示，基底神經(jīng)節(jié)、海馬和額葉大腦皮質(zhì)短暫受累。這些異常發(fā)現(xiàn)在恢復(fù)期減少，提示抗體對大腦的影響可能不是破壞性的，而是功能性的。這種損害的機(jī)制尚不清楚，但可能與其他機(jī)制有關(guān)，如gAChR抗體對中樞nAChR亞單位的交叉活性和其他共存的自身抗體。需要進(jìn)一步的研究來闡明這些自身抗體的作用。

免疫調(diào)節(jié)治療可有效治療AAG以及其他自身免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病[7,8]。在本例病例中，醫(yī)生在患兒疾病早期便多次應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)治療，改善了患兒臨床、神經(jīng)、神經(jīng)電生理和神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)，并降低gAChR抗體水平。對免疫治療的良好反應(yīng)表現(xiàn)，往往提示這種腦炎的發(fā)病機(jī)制可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的自身抗體有關(guān)。

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參考文獻(xiàn)：Kuki I, Kawawaki H, Okazaki S, Hattori Y, Horino A, Higuchi O, Nakane S. Autoimmune autonomic ganglionopathy in a pediatric patient presenting with acute encephalitis. Brain Dev. 2016 Jun;38(6):605-8.