視神經(jīng)脊髓炎譜系病(NMOSD)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)：危險(xiǎn)的二人組

一、NMOSD

近年來，對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和治療靶點(diǎn)的確定取得了重大進(jìn)展，使NMOSD備受關(guān)注[2-4]。NMOSD在全球范圍內(nèi)均屬罕見病?；疾÷蕿?.52 - 4.4 / 10萬，發(fā)病率為0.05 - 0.4 / 10萬[5]。非洲族裔NMOSD的發(fā)病率和患病率最高，而白人最低[5,6]。所有年齡(3 - 90歲)均可受累，但中位發(fā)病年齡約為39歲，70% - 90%的NMOSD患者為女性[6]。

NMOSD特征主要是指向星形膠質(zhì)細(xì)胞的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞端足存在與星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白4 (AQP4)結(jié)合的血清AQP4抗體[7]。NMOSD最常累及AQP4高表達(dá)的區(qū)域，如視神經(jīng)、脊髓和腦[7-9]。NMOSD橫貫性脊髓炎(NMOSD-TM)是一種累及3個(gè)或以上椎體的縱向延伸的橫貫性脊髓炎(LETM)，常伴有疼痛和強(qiáng)直性痙攣[10]。膀胱、腸和/或勃起功能障礙通常與TM相關(guān)[10]。NMOSD視神經(jīng)炎(NMOSD-ON)可為雙側(cè)、同時(shí)性或序貫性，嚴(yán)重、不可逆，最終可致盲[11]。

在NMOSD中，AQP4免疫球蛋白(IgGs)介導(dǎo)病理生理，IgGs通過血腦屏障(BBB)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并選擇性地結(jié)合星形膠質(zhì)細(xì)胞端足的AQP4（圖1）[1,4]。AQP4抗體主要為免疫球蛋白G1 (IgG)型，能有效激活補(bǔ)體[1,4,7,8]。

補(bǔ)體激活(C5a, C5b)導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，C5a促進(jìn)促炎白細(xì)胞募集。募集的白細(xì)胞，即巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，主要通過C5b引起星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的損傷和死亡，C5b構(gòu)成膜攻擊復(fù)合物的一部分。AQP4抗體補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性是損傷表達(dá)AQP4的星形膠質(zhì)細(xì)胞的主要機(jī)制[1,4,7,9]。

NMOSD中的星形細(xì)胞損傷(包括髓鞘和神經(jīng)元損傷)的發(fā)生也可以通過其他方式：通過抗體依賴性細(xì)胞毒性，激活成熟B細(xì)胞，合成靶向AQP4的抗體，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6 (IL-6)的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血腦屏障的破壞，促進(jìn)B細(xì)胞存活。IL-6通過AQP4反應(yīng)性T細(xì)胞和主要與輔助性T細(xì)胞17 (Th17)相關(guān)的炎性細(xì)胞因子促進(jìn)AQP4-IgG的釋放(圖1)[1,4,7,9]。

先天性免疫系統(tǒng)受損可能促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并刺激B細(xì)胞向漿母細(xì)胞分化，進(jìn)而向漿細(xì)胞分化并產(chǎn)生AQP4-IgG[1,4,7-9]。此外，AQP4結(jié)合抗體通過下調(diào)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (EAAT2)來損害谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，EAAT2主要負(fù)責(zé)清除細(xì)胞外谷氨酸，以防止神經(jīng)元興奮性毒性和高興奮性[1,4,8]。脫髓鞘是由于星形膠質(zhì)細(xì)胞損失而發(fā)生的繼發(fā)性事件（圖1）[1,4,7-9]。

圖1 NMOSD的病理生理學(xué)[1,4,7-9]

二、SLE與NMOSD

約1 / 4的NMOSD患者有干燥綜合征、SLE、重癥肌無力或其他共存的自身免疫性疾病[12]。

神經(jīng)精神性狼瘡受累是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最復(fù)雜和異質(zhì)性的表現(xiàn)之一。雖然近幾十年來SLE的生存和預(yù)后有了顯著改善，但神經(jīng)精神性狼瘡(NPSLE)仍然是發(fā)病率、死亡率和健康相關(guān)生活質(zhì)量下降的主要原因之一，僅次于狼瘡性腎炎。

NPSLE事件通常發(fā)生在首次SLE表現(xiàn)后2年內(nèi)，這些事件均不是SLE所特有的[13,14,16]。研究表明，NPSLE患者的死亡率比一般人群高10倍，比非NPSLE患者高3倍[13,15,16]。

SLE的脊髓炎可以表現(xiàn)為急性橫貫性脊髓炎，包括一到兩個(gè)脊髓節(jié)段的脊髓病變，或較少表現(xiàn)為延伸到三個(gè)或更多椎節(jié)的LETM[10]。

雖然高達(dá)60%的狼瘡患者可出現(xiàn)神經(jīng)精神并發(fā)癥，但LETM并不常見。據(jù)報(bào)道，在一些大型病例隊(duì)列中，只有1%至2%的SLE患者出現(xiàn)LETM，并可能表現(xiàn)為低于脊髓炎癥水平的運(yùn)動(dòng)、感覺或自主神經(jīng)功能缺損[10,17]。

SLE患者可發(fā)展橫貫性脊髓炎作為活動(dòng)性疾病的神經(jīng)精神并發(fā)癥；然而，有時(shí)NMO可作為SLE患者的附加原發(fā)性自身免疫性疾病共存[10,12,13,16,17]。

對(duì)于它們是系統(tǒng)性自身免疫性疾病的表現(xiàn)，還是可能在有基礎(chǔ)自身免疫性風(fēng)濕性疾病的患者中更高頻率發(fā)生的不同的臨床診斷實(shí)體，目前仍存在懷疑。

三、SLE合并NMOSD診斷

鑒于NMOSD的高復(fù)發(fā)、高致殘，以及每次發(fā)作的損害和衰弱累積導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加，如何充分管理這些患者是至關(guān)重要的。

此外，這些免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)脫髓鞘疾病給SLE患者的診斷和治療帶來了挑戰(zhàn)，并在臨床實(shí)踐中造成了困境，因?yàn)槟壳斑€沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。因此，需要進(jìn)行廣泛的檢查以鑒別診斷NPSLE（建議的診斷策略，見圖2），包括：感染、治療的不良反應(yīng)(如糖皮質(zhì)激素)、抗磷脂綜合征、認(rèn)知功能障礙、譫妄、抑郁、精神病、重癥肌無力、視神經(jīng)炎、無菌性腦膜炎、腦血管病、舞蹈癥、癲癇、頭痛和神經(jīng)病變[17-19]。

圖2 評(píng)價(jià)有新發(fā)神經(jīng)精神表現(xiàn)的SLE患者的方法流程圖

已知的自身免疫性風(fēng)濕病患者發(fā)生ON或TM綜合征(尤其是LETM)時(shí)，應(yīng)懷疑為NMO，并立即進(jìn)行NMO評(píng)估，包括AQP4自身抗體的血清學(xué)檢測。AQP4抗體陽性可明確NMO合并自身免疫性風(fēng)濕病的診斷。

NMO與系統(tǒng)性自身免疫性風(fēng)濕病的共同關(guān)聯(lián)至少有兩種潛在機(jī)制。首先，共同的自身免疫性風(fēng)濕病易感的遺傳和/或環(huán)境因素可以解釋這兩種疾病的共存[1,4,7-9,17]。其次，初始的自身免疫性風(fēng)濕免疫病可能(通過炎癥介質(zhì)和自身抗體)破壞血腦屏障，使AQP4自身抗體進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致NMO的臨床表現(xiàn)[1,4,7-9]。

風(fēng)濕病學(xué)家和內(nèi)科醫(yī)生能夠及時(shí)準(zhǔn)確地診斷出這類患者是至關(guān)重要的，特別是SLE患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，并區(qū)分SLE相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和合并SLE的NMO（表1）[17-19]。正確的診斷至關(guān)重要，以便及時(shí)進(jìn)行免疫抑制干預(yù)，其最終目標(biāo)是防止進(jìn)一步損傷、復(fù)發(fā)和損傷累積(每次發(fā)作都會(huì)加重虛弱)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾，發(fā)病率和死亡率很高。

表1 鑒別SLE脊髓炎、SLE + NMO和SLE + MS在神經(jīng)事件表現(xiàn)上的主要相關(guān)特征[17-19]

在此類患者的鑒別診斷和檢查中，應(yīng)考慮以下幾點(diǎn)：鑒別SLE患者的脊髓綜合征，包括狼瘡性脊髓炎、NMO和多發(fā)性硬化(MS)（表1）[17-19]。釓增強(qiáng)磁共振成像(MRI)排除壓迫，并檢測T2高信號(hào)病變。腦脊液(CSF)分析檢測炎癥/排除感染。在NMO和SLE合并癥患者中，AQP4自身抗體血清陽性LETM與1年內(nèi)復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[17-19]。

NMOSD的許多復(fù)發(fā)特征需要長期使用多種藥物進(jìn)行免疫抑制，使這些患者容易復(fù)發(fā)感染，增加了疾病負(fù)擔(dān)以及臨床醫(yī)生和患者所面臨的挑戰(zhàn)[1,4,6]。

早期、準(zhǔn)確的診斷至關(guān)重要，因?yàn)?0%的NMOSD患者會(huì)失明(ON)和/或癱瘓(TM)，需要坐輪椅[1,4,8,9]。此外，超過30%的患者在首次發(fā)病后5年內(nèi)死亡[1-6]。因此，正確診斷NMO合并SLE是優(yōu)化治療和提高療效的前提。在SLE患者中，認(rèn)識(shí)到NMO是一種獨(dú)特的診斷實(shí)體是至關(guān)重要的。治療時(shí)間也很關(guān)鍵，NMOSD的治療延誤帶來的結(jié)果可能是毀滅性的，因?yàn)榘l(fā)作造成的嚴(yán)重?fù)p害是累積的，盡早開始靶向免疫抑制劑治療可能會(huì)阻止永久性殘疾。

預(yù)后差、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度重的相關(guān)因素包括：年齡 ≥ 50歲、非洲人種、感染、妊娠/產(chǎn)后晚期、既往重度復(fù)發(fā)史、AQP4抗體水平高、廣泛性LETM、起病時(shí)有運(yùn)動(dòng)癥狀、1年內(nèi)復(fù)發(fā)性脊髓炎、延髓病變、脊髓萎縮和神經(jīng)軸索損傷標(biāo)志物[35,36]。

由于NMOSD的反復(fù)發(fā)作特點(diǎn)，需要使用多種藥物進(jìn)行長期免疫抑制，SLE患者易發(fā)生反復(fù)感染，增加疾病負(fù)擔(dān)。因此，我們應(yīng)迅速控制復(fù)發(fā)，并對(duì)長期免疫抑制引起的復(fù)發(fā)性感染的可能性保持警惕。

早期鑒別診斷和合理的個(gè)體化治療將改善此類患者的預(yù)后。此外，多學(xué)科協(xié)作是關(guān)鍵；我們需要包括神經(jīng)病學(xué)、風(fēng)濕病學(xué)、物理和康復(fù)醫(yī)學(xué)在內(nèi)的多學(xué)科縱向治療協(xié)調(diào)，以確保正確識(shí)別這一小部分NMO和SLE患者，并加強(qiáng)對(duì)首次出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件(如LETM)的NMO患者的早期識(shí)別。

在未來，包括LETM和NMO在內(nèi)的SLE患者的對(duì)照研究和標(biāo)準(zhǔn)化登記的發(fā)展有助于制定有效的治療策略和有針對(duì)性的管理計(jì)劃，以應(yīng)對(duì)這種可能與SLE共存的疾病。

需要對(duì)NMO合并風(fēng)濕病(如SLE)患者進(jìn)行系統(tǒng)的前瞻性研究。此外，對(duì)具有重疊綜合征和系統(tǒng)性自身免疫性疾病和風(fēng)濕病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的患者進(jìn)行詳細(xì)的免疫病理學(xué)研究，可以更好地確定這些關(guān)系，并改進(jìn)未來的診斷和治療決策。

參考文獻(xiàn)：Abou Raya A, Raya S A. Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) and systemic lupus erythematosus (SLE): Dangerous duo[J]. International Journal of Rheumatic Diseases, 2023.