阿斯?fàn)栔χ匕Y肌無力病因研究

前言

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由自身抗體介導(dǎo)的神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙的獲得性自身免疫性疾病，表現(xiàn)為肌無力和易疲勞。

高達(dá)80%MG患者自身抗體為抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體，稱為血清陽性MG（AChR-MG）。在余下的血清陰性MG中，大約40%-70%是自身抗體肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體，為MuSK-MG。

隨著對(duì)MG致病機(jī)制和病因研究的深入，陸續(xù)有肌聯(lián)蛋白(Titin)抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4）抗體等多種特異性抗體被發(fā)現(xiàn)。針對(duì)這些抗體的探索已成為MG研究的新方向。我國(guó)目前對(duì)于這些抗體的研究尚處于起步階段，針對(duì)這些新抗體亞組MG臨床數(shù)據(jù)仍需深入補(bǔ)充。

在這些新興標(biāo)志物中，肌聯(lián)蛋白抗體的重要性日益得到重視。肌聯(lián)蛋白是骨骼肌肌纖維的組成成分之一，在骨骼肌舒縮過程中具有重要作用。在部分重癥肌無力患者中，因自身免疫原因產(chǎn)生的肌聯(lián)蛋白(Titin)抗體會(huì)干擾Titin的正常生理功能，引起骨骼肌收縮異常造成肌無力癥狀。有研究表明產(chǎn)生該類型自身免疫的原因多數(shù)與胸腺異常增生和胸腺腫瘤相關(guān)。因此Titin抗體可認(rèn)為是胸腺瘤相關(guān)重癥肌無力的特異性血清學(xué)指標(biāo)。在目前臨床實(shí)踐中對(duì)胸腺瘤的診斷依賴于影像學(xué)檢查。如在胸腺瘤或不明原因引起的重癥肌無力診斷中加入Titin抗體檢測(cè)，可早于影像學(xué)檢查鎖定胸腺異常，也可在影像學(xué)結(jié)果不典型時(shí)輔助重癥肌無力診斷。值得注意的是，在老年性MG中，Titin-Ab也有較高的陽性率，這些患者并不一定伴發(fā)影像學(xué)證據(jù)上的胸腺瘤。

在目前通行的臨床實(shí)踐中仍以乙酰膽堿受體抗體、肌聯(lián)蛋白抗體、MuSK抗體作為主流抗體檢測(cè)項(xiàng)目。下面我們藉由鄭州大學(xué)/河南省醫(yī)藥院科學(xué)研究院神經(jīng)免疫室發(fā)表于European Journal of Neurology的一篇研究，闡明抗體檢測(cè)對(duì)MG分型和治療的重要意義。

研究一例

題目：中國(guó)重癥肌無力患者抗LRP4抗體的臨床分析

Title: Clinical analysis of Chinese anti-LRP4 antibodies in patients with myasthenia gravis

發(fā)表時(shí)間：2019年4月

發(fā)表期刊：European Journal of Neurology (影響因子：4.387)

通訊作者：河南省醫(yī)藥院科學(xué)研究院 高峰研究員

本項(xiàng)研究從中國(guó)各地區(qū)收集2172例MG患者血清標(biāo)本，檢測(cè)重癥肌無力自身抗體并收集臨床資料，擬總結(jié)出LRP4抗體陽性MG患者的臨床特點(diǎn)。

附圖：2172名MG患者來源分布圖

（☆河南省醫(yī)藥科學(xué)研究院神經(jīng)免疫室所在地區(qū)）

研究方法

AChR-Ab：采用英國(guó)RSR Limited公司的ElisaRSR? AChRAb試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。（天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰惊?dú)家代理）

Titin-Ab：采用德國(guó)DLD DIAGNOSTIKA GmBH公司的Titin Antibody ELISA試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。（天津阿斯?fàn)柹锟萍加邢薰惊?dú)家代理）

MuSK-Ab：細(xì)胞免疫熒光法檢測(cè)（自建）。

LRP4-Ab：細(xì)胞免疫熒光法檢測(cè)（自建）。

回顧性觀察MG的血清學(xué)分型和臨床表型（發(fā)病年齡、性別、臨床癥狀、輔助檢查和預(yù)后）的關(guān)系。

根據(jù)血清中檢出自身抗體的不同將MG患者分為以下亞組：LRP4-MG與MuSK-MG、AChR-MG、AChR/MuSK-MG、AChR/LRP4-MG和TSN-MG進(jìn)行比較。

結(jié)果

1. 抗體檢測(cè)結(jié)果

在2172例MG患者中，1635例（75.3%）RSR AChRAb ELISA陽性；

264例（16.8%）DLD Titin Ab ELISA陽性；

90例（4.1%）MuSK Ab CBA陽性；

16例（0.7%）LRP4 Ab CBA陽性。

圖1：2172例MG患者相關(guān)抗體檢測(cè)

2. 人口特征

收集到了2017名MG患者的性別和發(fā)病年齡資料，其中906名為男性，1111名為女性（男女性別比為1：1.23）。發(fā)病年齡為1個(gè)月至86歲。男性和女性MG患者發(fā)病年齡都有兩個(gè)高峰，第一個(gè)高峰年齡男性和女性患者都在0-10歲，男性第二個(gè)發(fā)病高峰年齡在50-60歲，女性第二個(gè)發(fā)病高峰年齡在40-50歲（圖2）。

圖2：2017例MG患者不同發(fā)病年齡組的性別分布

LRP4-MG男女比例為1：1.60，女性患者所占比例為所有抗體亞組中最高。LRP4-MG發(fā)病年齡相對(duì)較小，小于14歲患者占53.8%。

表1：MG血清學(xué)亞組發(fā)病年齡與性別分布

3. 臨床特點(diǎn)

LRP4-MG多累及眼肌和肢帶肌，癥狀較輕。

LRP4-MG患者（12/13）中首發(fā)部位在眼肌9例，肢帶肌3例。隨訪LRP4-MG患者1月-20年，累及到眼肌11例，肢帶肌5例，呼吸肌1例，沒有累及延髓肌和頸肌患者。有7例患者（58.3%）始終表現(xiàn)為眼肌受累。

表2：MG血清學(xué)分組的臨床癥狀

4. 胸腺瘤

416例患者有胸腺資料（CT/MR），胸腺瘤占18%（75/416）。LRP4-MG和AChR/LRP4-MG中沒有發(fā)現(xiàn)胸腺瘤患者。

5. 治療與預(yù)后

常用治療藥物為膽堿酯酶抑制劑（溴吡斯的明）和皮質(zhì)類固醇激素（強(qiáng)的松）。

90.0% LRP4-MG對(duì)溴吡斯的明有效，AChR-MG和TSN-MG也大多對(duì)溴吡斯的明反應(yīng)良好。值得一提的是，42.9%MuSK-MG患者溴吡斯的明無反應(yīng)。

強(qiáng)的松可使AChR-MG，AChR/LRP4-MG和TSN-MG受益，對(duì)LRP4-MG也有良好效果。

LRP4-MG預(yù)后較好，很少出現(xiàn)無效或加重現(xiàn)象，藥物完全緩解率達(dá)41.7%。

表3：MG血清學(xué)分組輔助檢查及治療

6. 預(yù)后與抗體水平

選擇218名有預(yù)后資料的AChR-MG患者，根據(jù)AChR抗體濃度梯度和疾病預(yù)后等級(jí)制圖（圖3）。

通過Kendall’stau-b相關(guān)性分析得出Kendall’stau-b=-0.004，P=0.940，認(rèn)為MG患者的預(yù)后與AChR-Ab抗體濃度水平無關(guān)。

圖3：AChR-Ab預(yù)后等級(jí)與濃度等級(jí)分布

（AChR抗體濃度分級(jí)：1 = 0.45-2.00 nmol / L，2 = 2.01-6.00 nmol / L，3 = 6.01 -12.00 nmol / L，4 =＞12 .01nmol / L 。預(yù)后等級(jí)：A = CSR/MM，B = Improved，C = Unchanged，D = Worse。）

結(jié)論

1.LRP4-MG患者女性居多；低年齡組（≤14歲）比例高。

2.LRP4-MG患者大多以眼肌為首發(fā)癥狀，常常僅累及眼肌和/或肢帶肌，且癥狀較輕。

3.LRP4-MG患者對(duì)溴吡斯的明和強(qiáng)的松都有效果，預(yù)后較好。

結(jié)語

以上研究證實(shí)，在國(guó)內(nèi)重癥肌無力患者群中，AChR-Ab，Titin-Ab、MuSK-Ab涵蓋了抗體譜中絕大多數(shù)抗體，且抗體分布符合學(xué)界早先時(shí)期的研究結(jié)論。通過適當(dāng)?shù)臋z測(cè)手段，抗體陰性重癥肌無力中仍可分離出LRP4抗體引起的重癥肌無力，這對(duì)精確診斷和指導(dǎo)治療均存在實(shí)用意義；

Titin-Ab抗體在本研究中多數(shù)與AChR-Ab伴發(fā)，在個(gè)別病例中可觀察到與MuSK-Ab并存。因此我們建議：

無論是相對(duì)較輕的眼肌型MG，還是全身型MG，均應(yīng)在診斷或復(fù)診時(shí)對(duì)自身抗體進(jìn)行檢測(cè)，除常規(guī)的乙酰膽堿受體抗體和MuSK抗體外，還應(yīng)一并檢測(cè)Titin抗體等，以判斷是否存在胸腺異常。對(duì)于MG相關(guān)自身抗體，天津阿斯?fàn)枌⒊掷m(xù)為廣大實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療機(jī)構(gòu)用戶提供高品質(zhì)的AChR抗體、MuSK抗體、Titin抗體等自身免疫抗體檢測(cè)系列產(chǎn)品，以精準(zhǔn)可信賴的檢測(cè)結(jié)果服務(wù)臨床醫(yī)師。

                                                                                               作者：高峰