自 1965 年以來，世界衛(wèi)生組織 WHO 定期更新關(guān)于對糖尿病進(jìn)行分類的指南，目前已發(fā)布了 5 個版本，其中經(jīng)典的「 WHO 1999 年糖尿病 4 分類」距今已超過 20 年，2019 年最新版的 WHO 糖尿病分類將糖尿病分為 6 類。與既往的 4 個糖尿病分型相比，除了刪除 T1DM 和 T2DM 的亞型、更新了成人隱匿性自身免疫性糖尿病「LADA」、特定遺傳缺陷單基因糖尿病、孕期糖尿病的命名方法外，亮點就是新增 2 個分型分別稱為混合型糖尿病和未分類糖尿病。WHO 1999 年與 2019 年糖尿病分型的不同? T1DM 刪除 1A 和 1B 兩種免疫學(xué)分型既往，T1DM 根據(jù)是否伴隨免疫學(xué)指標(biāo)分為免疫介導(dǎo)性 1 型和特發(fā)性 1 型。70% ～ 90% 的 T1DM 患者在診斷時可發(fā)現(xiàn)有免疫介導(dǎo)過程的證據(jù)，該過程有針對谷氨酸脫羧酶「GAD65」、胰島抗原-2「IA-2」、ZnT8 轉(zhuǎn)運體或胰島素的 β 細(xì)胞自身抗體，并且與控制免疫反應(yīng)的基因相關(guān)；缺乏免疫特征的 T1DM 具體發(fā)病機制尚不清楚，但有些人可能是單基因形式的糖尿病。這兩組 T1DM 以前也被稱為 1A 型「自身免疫型」和 1B 型「非免疫型」糖尿病，但這一術(shù)語不常使用，在臨床上也沒有幫助。因此，新版指南僅提及 T1DM，不包括 WHO1999 年分類中使用的亞型。WHO 1999 糖尿病分類中將 T2DM 分為胰島素抵抗為主和胰島素分泌缺陷為主兩個子類，胰島素抵抗為主者存在胰島素相對性缺乏的情況，胰島素分泌缺陷者通常也伴胰島素抵抗，兩者很難仔細(xì)區(qū)分，臨床通常不予鑒別，在新版指南中則將子類刪除，統(tǒng)稱為 T2DM。在成年人中為了區(qū)分 T1DM 和 T2DM ，提出了新的疾病類別和術(shù)語，包括緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)糖尿病和酮癥傾向 T2DM。? 緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)成人糖尿病多年來，人們一直在描述一種由免疫介導(dǎo)的糖尿病的緩慢進(jìn)展形式，最常見于最初被認(rèn)為臨床表現(xiàn)是 T2DM 病的成年人，但他們有證據(jù)顯示存在胰島自身抗體，可以與胰島細(xì)胞中的非特異性細(xì)胞質(zhì)抗原、谷氨酸脫羧酶「GAD」、蛋白酪氨酸磷酸酶 1A-2、胰島素或 ZnT8 發(fā)生反應(yīng)。這種形式的糖尿病通常被稱為「成人隱匿性自身免疫性糖尿病 LADA」，使用「隱匿性」一詞的基本原理是為了將這些緩慢發(fā)病病例與經(jīng)典成人 T1DM 區(qū)分開來。「緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)成人糖尿病 LADA」其臨床特點介于 T1DM 和 T2DM 之間，故又稱為 1.5 型糖尿病。緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)成人糖尿病和 T1DM 之間的相對差異包括肥胖、代謝綜合征的特征、保留更多 β 細(xì)胞功能、表達(dá)單一自身抗體（特別是 GAD65）和攜帶 TCF7L2 基因多態(tài)性。
「診斷標(biāo)準(zhǔn)」
? 這種類型的糖尿病沒有普遍的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但通常使用三個標(biāo)準(zhǔn)：
1）谷氨酸脫羧酶 GADA 自身抗體陽性；
2）診斷時年齡超過 35 歲；
3）診斷后的前 6 ~ 12 個月不需要胰島素治療。
? 目前中國 LADA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：糖尿病診斷成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊類型糖尿病，并具備下述 3 項：
1）胰島自身抗體陽性「GADA 為首先推薦檢測的抗體，聯(lián)合 IA-2A、IAA、ZnT8A 可提高檢出率」；
2）診斷時年齡 ≥ 18 歲；
3）診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療。
「治療原則」
早期使用胰島素治療 LADA 較其他藥物獲益更大，胰島素應(yīng)該在 LADA 起病初期使用，或盡量在其他口服降糖藥前早期使用。其他可以應(yīng)用于 LADA 的降糖藥有：雙胍類、糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類、DPP-4 抑制劑、GLP-1 受體激動劑。
注意：磺脲類藥物很難控制 LADA 患者的血糖，同時，它可增加胰島自身抗原的表達(dá)，維持 ICA 陽性，使 LADA 患者胰島 β 細(xì)胞功能減退加快。因此，目前多主張避免使用磺脲類藥物治療 LADA。
酮癥傾向 2 型糖尿病是一種不尋常的非免疫酮癥傾向糖尿病，首次報道于美國紐約弗拉布什（Flatbush）的年輕非裔美國人中。隨后在撒哈拉以南非洲人群中描述了相似的表型。
通常，此類患者有酮癥并有嚴(yán)重胰島素缺乏表現(xiàn)，隨后進(jìn)入緩解期暫時不需要胰島素治療。報告顯示，這些人中有 90% 在 10 年內(nèi)會發(fā)生進(jìn)一步的酮癥事件。
在高收入國家，肥胖男性似乎最容易患這種類型的糖尿病，但在低收入國家人口中瘦個體中也觀察到了類似的表現(xiàn)模式。在所有人群中都可觀察到酮癥傾向 2 型糖尿病，而在歐洲裔人群中最不常見。
雖然它可表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒，但隨后的臨床過程更像 T2DM 。潛在的發(fā)病機制尚不清楚。疾病出現(xiàn)時會存在 β 細(xì)胞的短暫分泌缺陷，在緩解期胰島素分泌能力顯著恢復(fù)。沒有觀察到遺傳標(biāo)記或自身免疫的證據(jù)。
可從糖尿病發(fā)病的特定流行病學(xué)、臨床和代謝特征以及胰島素分泌和作用受損的自然史方面來區(qū)別酮癥傾向 2 型糖尿病與T1DM 和經(jīng)典 T2DM。葡萄糖毒性可能在酮癥傾向 2 型糖尿病的急性和階段性 β 細(xì)胞障礙中起作用。
胰島素治療后血糖恢復(fù)正常，會伴隨著 β 細(xì)胞胰島素分泌功能的顯著和長期改善。該類患者在應(yīng)用胰島素治療血糖得到控制后，大多數(shù)患者的胰島細(xì)胞功能得到明顯恢復(fù)，高糖毒性所導(dǎo)致的 IR 也會得到改善，在隨后的血糖控制中應(yīng)用口服降糖藥血糖控制也良好，預(yù)后與普通 T2DM 類似。
全球范圍內(nèi)肥胖患病率的增加導(dǎo)致兒童和年輕人中常可診斷出 T2DM；同時，與過去相比， T1DM 中兒童和年輕人超重或肥胖現(xiàn)象更為普遍；酮癥或酮癥酸中毒也不單單局限于 T1DM。這些問題使得糖尿病的分類變得困難，特別是在診斷方面。臨床上部分患者很難在疾病之初就能將糖尿病進(jìn)行準(zhǔn)確分型，因此引入了「未分類糖尿病」。這是一個暫時的類別，因為對于大多數(shù)在診斷時被貼上這種標(biāo)簽的人來說，可以在診斷后的某個時候被確診為合適的類型。根據(jù) 2017 版中國 2 型糖尿病防治指南，對于不能明確分類的糖尿病可以先做一個臨時性分類以指導(dǎo)治療，然后依據(jù)對治療的反應(yīng)以及隨訪觀察其臨床表現(xiàn)，再重新評估、分型。雖然進(jìn)一步的檢查可能有所幫助：包括檢測 C 肽和 T1DM 相關(guān)的自身抗體，以及隨時間監(jiān)測內(nèi)源性胰島素分泌過程，但這些檢查在世界范圍內(nèi)并不廣泛，故糖尿病的精確診斷仍然存在困難。此次 2019 版新增的未分類糖尿病這一分型，則主要適用于此種情況，當(dāng)患者血糖達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)而又不能準(zhǔn)確分型時，則可以診斷為未分類糖尿病。關(guān)于此類型糖尿病，其在處理上與既往一致，依舊是繼續(xù)對糖尿病進(jìn)行分類嘗試，以支持適當(dāng)?shù)墓芾頉Q策。4、妊娠期首次發(fā)現(xiàn)高血糖：妊娠糖尿病、妊娠期糖尿病2013 年 WHO 更新了其 1999 年版在妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)高血糖的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。2019 年新的分類包括兩類妊娠時首次發(fā)現(xiàn)的高血糖，一種是妊娠期糖尿病，其定義與非孕人群相同；另一種是妊娠糖尿?。╣estational diabetes），由新推薦的血糖切點定義，該切點低于糖尿病的診斷切點。妊娠后發(fā)現(xiàn)血糖升高，血糖高但低于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)時，為妊娠糖尿病，達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，則診斷為妊娠期糖尿病，與既往的 GDM 和妊娠期顯性糖尿病相對應(yīng)。自從世界衛(wèi)生組織上一次對糖尿病進(jìn)行分類以來已 20 年，在定義潛在分子遺傳學(xué)方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，這些分子遺傳學(xué)可以幫助識別糖尿病的特定亞型。這些進(jìn)展揭示了各臨床亞組的遺傳異質(zhì)性，并使新的遺傳綜合征得以識別。最重要的進(jìn)展是基因診斷可以改善一些人的治療結(jié)局，但在糖尿病患者總數(shù)中只占一小部分。因此，在一些國家，基因檢測已被用于特定的人群亞組，作為臨床管理的輔助手段。一種簡單的糖尿病單基因亞型分類方法是使用突變基因的基因符號 + 臨床綜合征。例如：
由于 KNJ11 突變而被診斷為永久性新生兒糖尿?。≒NDM）的兒童被標(biāo)記為 KCNJ11 PNDM。
如果有臨床診斷為 PNDM，但沒有檢查基因突變或沒有發(fā)現(xiàn)基因突變，那么該患者將僅被歸類為 PNDM。
單基因糖尿病是由單基因缺陷引起的，其中 β 細(xì)胞功能的單基因缺陷的發(fā)病率高于胰島素作用的基因缺陷，尤其以青少年起病的成人糖尿?。∕ODY）最常見。本病病因明確，遺傳檢測是診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)。單基因糖尿病患者通常不典型，容易被誤診、漏診，但一旦被明確診斷后，對于后續(xù)的治療方案、個體化的血糖管理、疾病預(yù)測及遺傳咨詢等均有益處。兒童單基因糖尿病臨床診斷與專家共識指出，單基因糖尿病的診斷主要包括兩點：一是符合糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，二是分子遺傳學(xué)確定診斷。臨床出現(xiàn)以下信息提示需要進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測：
1）6 月齡前發(fā)??；
2）6 ～ 12 個月齡起病，自身抗體陰性；
3）合并有胰腺外病變；
4）家族 3 代以上高血糖或糖尿病史；
5）診斷 T1DM 5 年后，仍有部分胰島 β 細(xì)胞功能保留，胰島素需要量低，血清及 C 肽在正常范圍或稍低；
6）輕度、非進(jìn)展的空腹高血糖；
7）新生兒期有高胰島素性低血糖癥；
8）與肥胖程度不符合的顯著黑棘皮病表現(xiàn)，可伴有高甘油三酯等脂代謝異常表現(xiàn)；
9）不尋常的脂肪分布，如中央脂肪堆積，四肢脂肪缺乏或肌肉發(fā)達(dá)。
圖源：作者繪制
β 細(xì)胞功能的單基因缺陷糖尿病中又以 MODY 最常見，MODY 是以胰島素分泌受損為特征的單基因糖尿病，患兒多保留一定的胰島素分泌能力，常呈常染色體顯性遺傳，如無家族史提供，容易被誤診為 T1DM 或 T2DM。
6、未來分類系統(tǒng)
為了開發(fā)新的分類系統(tǒng)，需要在理解高血糖和糖尿病的各種病因病理途徑和機制方面取得進(jìn)展。雖然經(jīng)典的 T1DM 和 T2DM 通?？梢栽谂R床上區(qū)分，但是許多糖尿病患者所表現(xiàn)的特征，可能讓鑒別分型出現(xiàn)困難。
確定混合性亞類是代表不同的實體還是（疾?。┻B續(xù)譜的一部分，還需要新的認(rèn)知。研究的當(dāng)務(wù)之急是闡明 β 細(xì)胞破壞或功能減弱的病因病理途徑。
由于這是所有糖尿病的共同特征，未來的分類系統(tǒng)有可能將重點放在這一點上，前提是能夠識別與獨特臨床亞型相關(guān)的獨特途徑，這些途徑可能與個體化治療相關(guān)。
需要生物標(biāo)志物和成像工具來評估 β 細(xì)胞質(zhì)量和功能質(zhì)量的喪失，并監(jiān)測治療干預(yù)的進(jìn)展和反應(yīng)。
科學(xué)審核 張前進(jìn) 副主任醫(yī)師
徐州醫(yī)科大學(xué)附屬沭陽縣人民醫(yī)院
個人公眾號「內(nèi)分泌調(diào)控者」，致力于分享好玩的內(nèi)分泌病例和文獻(xiàn)
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