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5-羥色胺綜合征——潛藏的不良反應(yīng)

發(fā)表時(shí)間：2023-05-18 11:44
世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球有超過(guò)3.5億人罹患抑郁癥，近十年來(lái)患者增速約18%，截至2017年，中國(guó)有超過(guò)5400萬(wàn)人患有抑郁癥。新冠肺炎疫情爆發(fā)以來(lái)，每個(gè)人都變成了這場(chǎng)戰(zhàn)役的“參與者”，人人都在承受一場(chǎng)嚴(yán)峻的生理和心理考驗(yàn)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示，在新冠肺炎疫情期間，民眾的抑郁癥狀檢出率為36.5％，中度及以上程度的抑郁癥狀檢出率為13.0％[1]。

藥物治療是當(dāng)前抑郁癥的主要治療方法之一，但藥物可能引起的潛在不良反應(yīng)卻常常被臨床忽視，下面我們就一起走進(jìn)這樣一個(gè)案例。

一位61歲的女性患者，既往有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變史2年，未予治療。7月前因“吞咽困難”行胃管造瘺術(shù)。6月前因“抑郁傾向”服用阿米替林片25 mg管飼bid。近期因“腹脹半月”入院，住院期間出現(xiàn)咳嗽咳痰，咳白色黏痰，不易咳出，伴喉頭痰鳴、胸悶氣促、餐后腹脹，診斷為：肺炎。2次雙側(cè)肺泡灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果示金黃色葡萄球菌（MRSA）后，給予利奈唑胺600mg ivgtt q12h治療。1周后患者肺炎好轉(zhuǎn)，停用利奈唑胺。當(dāng)日下午患者出現(xiàn)焦慮癥狀加重，服用度洛西汀腸溶膠囊60mg qd。第二日凌晨，患者出現(xiàn)多汗、四肢抖動(dòng)、流涎增多、失眠，并伴有血壓升高、心率增快，立即停用度洛西汀腸溶膠囊，對(duì)癥治療，上述癥狀好轉(zhuǎn)。
患者為什么會(huì)出現(xiàn)上述癥狀？利奈唑胺和度洛西汀之間到底發(fā)生了什么反應(yīng)？今天就讓我們一起來(lái)認(rèn)識(shí)5-羥色胺綜合征——一個(gè)容易被忽視，卻又不得不說(shuō)的秘密。

01

什么是5-羥色胺

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神經(jīng)元主要集中在腦橋、延髓中線旁的中縫核群。腦內(nèi)5-HT神經(jīng)元主要在末梢合成5-HT，色氨酸在色氨酸羥化酶的作用下，催化生成5-羥色氨酸，再經(jīng)脫羧酶的作用，生成5-HT[2]。釋放入突觸間隙的5-HT與相應(yīng)受體結(jié)合后迅速分離，主要經(jīng)突觸前膜的再攝取作用回收并儲(chǔ)存于囊泡中，部分被單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）降解，代謝為五羥色胺吲哚乙酸[3,4]。因此，單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitor, MAOI）可以抑制5-HT的代謝，使5-HT濃度增高。中樞5-HT系統(tǒng)的主要功能是調(diào)節(jié)痛覺(jué)、精神情緒、睡眠、體溫、性行為、垂體內(nèi)分泌等活動(dòng)[5]，而5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體也是抗抑郁藥的主要作用靶標(biāo)。

02

5-羥色胺綜合征及其臨床表現(xiàn)

5-羥色胺綜合征也被稱為血清素綜合征（serotonin syndrome, SS），是藥物或藥物聯(lián)合使用時(shí)，導(dǎo)致中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突出間隙5-HT遞質(zhì)蓄積而引起的一組癥狀和體征，是一種少見(jiàn)但能危及生命的不良反應(yīng)。典型的臨床表現(xiàn)為：精神狀態(tài)改變（焦慮、躁動(dòng)、錯(cuò)亂、激越等）、自主神經(jīng)過(guò)度活躍（發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等）和神經(jīng)肌肉異常（震顫、反射亢進(jìn)、肌強(qiáng)直、陣攣等）[6]。而病例中患者出現(xiàn)了多汗、四肢抖動(dòng)、流涎增多、失眠、伴有血壓升高，正是因?yàn)榘l(fā)生了5-羥色胺綜合征。

03

5-羥色胺綜合征的發(fā)生機(jī)制

因?yàn)?-HT是體內(nèi)調(diào)控情緒、情感的重要神經(jīng)遞質(zhì)，而臨床上常用的一些藥物，可以增加5-HT水平。例如臨床常用的抗抑郁藥物，5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）、5-HT/NE再攝取抑制劑（SNRIs）、三環(huán)類（TCAs）等，均可顯著增加5-HT水平。而本文中，患者用到的度洛西汀就是5-HT/NE再攝取抑制劑（SNRIs），通過(guò)增強(qiáng)中樞系統(tǒng)5-HT與去甲腎上腺素功能而發(fā)揮抗抑郁作用。

單胺氧化酶（MAO）是催化單胺類物質(zhì)（如去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、5-HT和組胺等）氧化脫胺反應(yīng)的酶，存在于細(xì)胞線粒體外膜上，人體分布廣泛[7]。MAOI則是通過(guò)抑制MAO，進(jìn)而抑制神經(jīng)系統(tǒng)中單胺類物質(zhì)的降解，提高單胺類物質(zhì)濃度，發(fā)揮其藥理作用。常用藥物包括異煙肼、苯乙肼、司來(lái)吉蘭、雷沙吉蘭、嗎氯貝胺、帕吉林等。本文中患者使用的利奈唑胺，為噁唑烷酮類抗菌藥，是臨床上廣泛應(yīng)用的治療G+球菌感染的藥物。與此同時(shí)，利奈唑胺也是一種可逆的非選擇性MAOI，能夠抑制單胺氧化酶A的活性，從而抑制5-HT分解，而利奈唑胺的這一特點(diǎn)卻往往容易被忽視。

當(dāng)度洛西汀與利奈唑胺聯(lián)合使用時(shí)，一方面度洛西汀作為5-HT/NE再攝取抑制劑，可以抑制突出前膜對(duì)5-HT的再攝取，使突觸間隙中5-HT濃度增加；另一方面，利奈唑胺作為MAOI，抑制了5-HT的代謝，使5-HT代謝途徑受阻。因此，當(dāng)兩類藥物同時(shí)使用時(shí)，可以使突觸間隙5-HT濃度大量增加，使5-HT大量蓄積，過(guò)度激活突觸后膜上的5-HT受體，最終導(dǎo)致5-羥色胺綜合征。所以，患者出現(xiàn)多汗、四肢抖動(dòng)、流涎、失眠、伴有血壓升高的臨床癥狀。

04

5-羥色胺綜合征預(yù)防是關(guān)鍵

雖然5-羥色胺綜合征可能出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀，甚至危及生命，但它卻是一種可以預(yù)防的藥物不良反應(yīng)。例如病例中患者停用利奈唑胺后，應(yīng)該經(jīng)過(guò)2周洗脫期后（單胺氧化酶被抑制后，需2周才能恢復(fù)活性），再使用度洛西汀[8]。而病例中，患者停用利奈唑胺當(dāng)日就啟用了度洛西汀，最終導(dǎo)致了藥物相互作用，發(fā)生了5-羥色胺綜合征。

因此，應(yīng)提高對(duì)5-羥色胺綜合征的認(rèn)識(shí)，臨床治療時(shí)應(yīng)盡量避免5-HT能藥物和MAOI聯(lián)合使用。而利奈唑胺作為臨床常用抗菌藥物，醫(yī)生及藥師應(yīng)關(guān)注其作為MAOI可能引起5-羥色胺綜合征的潛在風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用利奈唑胺前應(yīng)詢問(wèn)患者用藥史，尤其對(duì)合并抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥等精神疾病患者，應(yīng)提高警覺(jué)?；颊咄Ｓ美芜虬泛?，2周內(nèi)應(yīng)避免使用5-HT能精神類藥物，以防止5-羥色胺綜合征的發(fā)生。


05

天津阿斯?fàn)柼峁?-羥色胺定量檢測(cè)方案


天津阿斯?fàn)柎韲?guó)外進(jìn)口產(chǎn)品，具有CE認(rèn)證，支持對(duì)血清5-羥色胺的濃度進(jìn)行定量監(jiān)控，可提供直觀精準(zhǔn)的定量結(jié)果，輔助對(duì)患者治療效果的觀察和5-羥色胺綜合征的提前預(yù)防。

參考文獻(xiàn)

[1] 董平,倪照軍,趙康卿,孫廣強(qiáng),孫洪強(qiáng).新型冠狀病毒肺炎疫情期間民眾抑郁狀況調(diào)查[J].中國(guó)心理衛(wèi)生雜志，中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,2020(08):710-714.

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[4] 李露露,王麗莉,田甜,王晶.5-羥色胺綜合征的病因?qū)W研究[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志,2019,46(02):206-207+220.

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[7] 孫楷,孫凡,朱亮.單胺氧化酶抑制劑在臨床方面的應(yīng)用[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,14(06):1180-1182.

[8] Mohamed Hisham,Mundalipalayam.N.Sivakumar,V.Nandakumar,and S. Lakshmikanthcharan. Linezolid and Rasagiline-A culprit for serotonin syndrome [J]. Indian J Pharmacol. 2016 Jan-Feb; 48(1): 91-92.
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