Graves病(GD)合并眼病(GO)患者的臨床特點及放射性碘單藥治療預后

本研究回顧了2017年10月至2020年2月在天津醫(yī)科大學總醫(yī)院核醫(yī)學科，首次接受¹³¹I治療并隨訪6個月以上的初發(fā)GD患者的臨床記錄。

研究共入組665例GD患者，其中115例合并眼病（GO+GD），單純GD患者550例。疾病定義和Graves眼病分級基于美國和歐洲甲狀腺協(xié)會關于GD和GO管理的指南[2,4,5]。為避免其他因素的影響，近期服用免疫抑制劑或合并其他免疫、內分泌疾病及嚴重肝腎功能障礙的患者不納入本研究。

在對比兩組患者臨床特點的同時評估¹³¹I單藥治療6個月后患者的預后，根據(jù)評估結果將患者分為恢復組、甲狀腺功能減退組和未治愈組：

(a)   恢復(完全緩解)：甲狀腺機能亢進癥狀和體征完全消失，F(xiàn)T4和FT3恢復正常；

(b)   甲狀腺功能減退：甲狀腺功能減退的癥狀和體征，血清FT4、FT3低于正常值，TSH高于正常值；

(c)   未治愈：除上述兩種情況外。

1. GO+GD組與單純GD組特征比較

與單純的GD組相比，GD+GO組患者年齡較小，甲狀腺重量較大，¹³¹I治療前TRAb水平較高(21.35±13.86 vs 15.51±12.72 IU/L; P<0.001)和¹³¹I單次劑量更大（表1）。

性別、病程、血清甲狀腺激素、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、24 h攝碘率、尿碘、是否接受過抗甲狀腺藥物（ATD）治療等因素在兩組間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(表1)。

2. 年齡和TRAb水平是GO的獨立危險因素

年齡（p<0.005）和TRAb水平(p<0.001)是GO的獨立危險因素(表2)。

表2 Graves眼病發(fā)生的臨床特征

3. TRAb與甲狀腺重量的關系

TRAb與甲狀腺重量兩者呈正相關，即甲狀腺重量越大，TRAb水平越高(r=0.377; P < 0.001)。

根據(jù)年齡和TRAb繪制ROC曲線。根據(jù)ROC曲線(圖1)，年齡和TRAb的臨界值分別為52.5歲和24.01 IU/L。

圖1 年齡和TRAb的ROC曲線。(a)   年齡與GO發(fā)病顯著相關(P<0.001)，年齡與GO的臨界值為52.5歲，曲線下面積(AUC)為0.638，敏感性為0.344，特異性為0.887，Youden指數(shù)為0.231。(b)   TRAb與GO發(fā)病顯著相關(P<0.001)，TRAb與GO的臨界值為24.01 IU/L, AUC為0.620，敏感性為0.470，特異性為0.749，Youden指數(shù)為0.219。

4. 治療預后比較

對所有665例患者的治療結果進行分析。單純GD與GD+GO預后差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。GD組與GD+GO組在三個預后分組的占比分別為甲狀腺功能減退(13.5% vs.   11.3%)、恢復(46.5% vs. 38.3%)、未治愈(40.0% vs. 50.4%)(圖2)。

GO病程、GO水平(臨床活動評分CAS及嚴重程度)、激素治療與預后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

本研究中所有單純GD患者在¹³¹I單藥治療超過6個月后均未發(fā)生GO，且¹³¹I治療并未增加單純GD患者發(fā)生GO的風險。

未治愈組的患者再次接受¹³¹I治療繼續(xù)隨訪1 - 3年，最終預后為：6%甲狀腺功能減退，79.1%恢復，14.9%繼續(xù)低劑量抗甲狀腺治療。

甲狀腺功能減退的患者繼續(xù)隨訪1 - 3年，最終預后為：只有9%的患者維持甲狀腺功能減退。

國內外報道甲狀腺毒癥的發(fā)病率為1.2%，其中60 - 80%為GD[7]。GO是一種器官特異性自身免疫性疾病，眼外肌、眼眶脂肪組織和結締組織的受累與多種因素和遺傳模式有關[8]。GO是GD最常見的甲狀腺外表現(xiàn)[1]。目前，GO的致病機制尚不清楚，尚無根治方法。本研究重點分析GD合并GO患者的臨床特點及預后。[1]

目前GD的治療方法有¹³¹I治療、ATD治療和手術治療。其中，¹³¹I治療是國內治療GD的重要方法之一，也是國外許多國家治療GD的首選方法[6,9]。放射性同位素帶來的電離輻射可導致甲狀腺功能下降，可伴隨甲狀腺體積縮小，達到治療目的。

在本研究中，¹³¹I單藥治療對GD伴或不伴GO患者的預后差異有統(tǒng)計學意義，伴GO的患者未治愈率明顯高于不伴GO的患者。該現(xiàn)象的成因之一為免疫功能障礙。免疫障礙是GD的發(fā)病機制之一，有學者研究表明免疫因子紊亂可誘導突眼的形成和加重[11-13]。GD合并GO患者可能有更嚴重的自身免疫障礙，導致預后較差。其次，因甲狀腺功能低下也會加重GO[14]，適當減少¹³¹I的劑量會導致這些患者在¹³¹I單藥治療中治愈率下降。

年齡是GO的獨立危險因素之一，不同年齡的GO發(fā)病率和臨床表現(xiàn)不同。年輕患者(≤40歲)多表現(xiàn)為眼瞼攣縮和眼球突出，40歲以上患者多表現(xiàn)為復視和視神經(jīng)病變[15]。本研究發(fā)現(xiàn)較年輕的GD患者更容易合并GO，年齡臨界值為52.5歲。這種現(xiàn)象可能與年輕患者有較強的免疫應答有關。同時，工作和生活壓力加重了患者的免疫功能紊亂。

TRAb含有促甲狀腺激素刺激型自身抗體(TSAb)和促甲狀腺激素阻斷型抗體（TSBAb）兩個亞型。TSAb通過啟動一個類似但不完全相同的信號來模擬TSH對該受體的作用[18]。這是GD的發(fā)病機制之一。目前，許多學者也發(fā)現(xiàn)了TRAb與GO之間存在一定的關系[19,20]。

本研究也得到了類似的結論，GD合并GO患者的TRAb水平明顯高于單純GD患者。當TRAb >24.01 IU/L時，GO的發(fā)生率顯著升高。對于甲狀腺重量與TRAb的關系目前尚有爭議，有研究認為兩者都是獨立的影響因素[22]。本研究認為甲狀腺重量與TRAb呈正相關，且在GD合并GO患者中兩者均顯著升高。TRAb是GO的獨立危險因素。甲狀腺重量對GO的影響可能通過重量增加提高TRAb水平來實現(xiàn)的。

綜上所述，發(fā)病年齡低、甲狀腺重量大、TRAb水平高的GD患者更容易合并GO。年輕的GO患者更有可能處于活動期，治療后病理狀態(tài)的甲狀腺功能減低也會提高GO的嚴重程度。對于這類患者，應注意眼部和用眼衛(wèi)生、戒煙，盡可能減少誘發(fā)因素，并在出現(xiàn)早期甲亢體征時及時給予糖皮質激素等治療。同時，使用放射性核素治療時應適當增加¹³¹I治療的劑量，以提高治愈率和患者的生活質量。

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參考文獻：Rui ZY, Yin X, Wang X, Shen J, Zheng W. A retrospective study of clinical features and prognosis of patients with Graves' disease and ophthalmopathy. Nucl Med Commun. 2023 Feb 1;44(2):137-141.