文獻解讀 |《The New England Journal of Medicine》“以小見大”——早發(fā)性卵巢功能不全案例分析

2023年1月，來自加利福尼亞大學的Stuenkel教授和巴黎西岱大學的Gompel教授通過一個案例介紹了如何對早發(fā)性卵巢功能不全（POI)患者進行系統(tǒng)的評估和治療。

成果發(fā)表在《The New England Journal of Medicine(NEJM)》(影響因子：176.079)。

23歲，女性，閉經(jīng)6個月，情緒不穩(wěn)定，易怒，夜晚頻醒，燥熱，易出汗。她詢問是否由于新的工作壓力大造成月經(jīng)異常？患者12歲初潮，1年以前，月經(jīng)周期為30天左右。過去3年，她一直使用銅宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)，未孕?；颊?span style="outline:0px;font-family:Calibri;">BMI指數(shù)24.6，體格檢查正常，無痤瘡、多毛癥、溢乳。血清絨毛膜促性腺激素檢測陰性，促甲狀腺素和催乳素水平正常。卵泡刺激素(FSH)處于絕經(jīng)后水平。

該如何對這名患者進行進一步評估和治療？

早發(fā)性卵巢功能不全(POI)指女性在40歲之前卵巢功能降低，以月經(jīng)紊亂伴高促性腺激素和低雌激素為特征。自然絕經(jīng)年齡前雌激素減少會增加骨質(zhì)疏松、心血管疾病的風險，可能還會加速神經(jīng)退行性衰老。40歲以下女性POI的患病率在美國約為1%，全球約為3.7%。盡管許多病例為特發(fā)性的，但仍建議對POI患者進行完整的診斷評估(見圖1)。目前已知的致病因素包括遺傳、自身免疫、毒性、代謝、感染和醫(yī)源性等。POI的治療應該注關注心理咨詢、癥狀緩解、輔助生殖、骨骼和心血管疾病的預防。

臨床表現(xiàn)

POI表現(xiàn)為原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng)。45歲以下月經(jīng)周期規(guī)律的女性閉經(jīng)3個月以上或月經(jīng)周期不規(guī)律的女性閉經(jīng)6個月需進行卵巢功能評估。有些女性在不孕癥檢查或采卵時發(fā)現(xiàn)卵巢儲備減少。一些女性存在更年期癥狀（例如潮熱、情緒紊亂、睡眠中斷、陰道干燥和性功能受損），往往不能有效識別，導致診斷和治療延誤（圖1）。一項調(diào)查顯示，女性在確診POI前常需要咨詢至少3名臨床醫(yī)生。25%的女性從出現(xiàn)癥狀到得到診斷需要超過5年的時間。此外POI的病程不可預測。有些女性會有暫時性的、自發(fā)的卵巢功能恢復，但目前缺乏可靠的技術來預測哪些患者會有這種進展。

診斷和評估

繼發(fā)性閉經(jīng)的初步診斷評估包括仔細詢問病史(重點關注閉經(jīng)或月經(jīng)不規(guī)律的時間)及家族史（見圖1）（男性家庭成員如有認知障礙或自閉癥，應關注脆性X基因前突變導致的閉經(jīng)）。實驗室評估包括血清妊娠測試，催乳素、促甲狀腺素和FSH水平測試（見圖1）。FSH水平升高表明閉經(jīng)是由卵巢導致的，應在首次測量FSH 1個月后重新測量FSH和血清雌二醇。如果FSH水平仍然高，而雌二醇水平低，則確認診斷為POI，并進一步評估以明確致病原因。既往研究表明70%以上的POI是特發(fā)性的。但近年來全基因組或全外顯子組測序發(fā)現(xiàn)了POI新的基因突變，表明至少30%的特發(fā)性POI患者可以歸因于遺傳原因。這些基因涉及性腺發(fā)生、卵泡發(fā)生、線粒體、免疫功能、代謝、凋亡、DNA復制和修復（包括BRCA1和BRCA2)、信使RNA處理、細胞周期進展、減數(shù)分裂和激素信號傳導。

Turner綜合征是導致POI的一大原因，發(fā)病率為1/2000-2500例活產(chǎn)，常與原發(fā)性閉經(jīng)相關。10%-20%的Turner綜合征患者繼發(fā)性閉經(jīng)與X染色體嵌合或部分結構缺失等有關。FMR1基因前突變也與POI有關。FMR1基因前突變在女性中的發(fā)病率為1/150-1/250，20%的前突變FMR1基因攜帶者有患POI的風險。FMR1基因前突變在減數(shù)分裂期間CGG重復擴展，增加了子代患脆性X綜合征的風險。20%的前突變攜帶者罹患脆性X相關原發(fā)性卵巢功能不全。因此，POI的女性推薦常規(guī)進行FMR1基因攜帶者檢測。亞特蘭大一項基于人群的研究顯示，CGG重復次數(shù)在85-89的女性患POI的可能性高，且POI發(fā)病年齡最早(42.5%)，重復數(shù)少于65次或超過120次的女性患POI的風險較對照組沒有顯著增加。臨床醫(yī)生應關注脆性X前突變女性相關的疾病，包括震顫-共濟失調(diào)綜合征，神經(jīng)發(fā)育障礙和心血管疾病(如自主神經(jīng)功能障礙、高血壓和心律失常)。

除了檢測核型和脆性X前突變之外，補充遺傳篩查取決于患者的臨床特征，尤其是早期絕經(jīng)或有POI家族史的應進行基因篩查。當患者一級親屬有POI，遺傳疾病的可能性增加6-12.17倍。當患者基因檢測陽性，需要對家庭中女性成員進行遺傳咨詢。

既往認為自身免疫性卵巢損傷導致的POI 占所有POI的30%，然而最新數(shù)據(jù)表明該占比接近4-5%。自身免疫性多內(nèi)分泌腺體綜合征包括早發(fā)性卵巢不全和其他內(nèi)分泌疾病。自身免疫多分泌綜合征2型（包括自身免疫性甲狀腺疾病，Addison病和1型糖尿?。┌l(fā)病率為1/1000。免疫相關的早發(fā)性卵巢功能不全可能單獨發(fā)生或與系統(tǒng)性自身免疫障礙相關。臨床推薦患者進行甲狀腺過氧化物酶抗體和促甲狀腺素、腎上腺21-羥化酶抗體以及空腹血糖或糖化血紅蛋白的檢測（圖1）。幾乎所有自身免疫性疾病疾病（最常見的甲狀腺功能減退）都與POI有關，由于卵巢抗體檢測敏感性和特異性低，因此臨床需要高敏感性和低閾值的技術來檢測其他可能的自身免疫性疾病。環(huán)磷酰胺治療自身免疫性疾病會對卵巢卵泡產(chǎn)生毒性作用，并導致POI。放療、化療和盆腔手術也會產(chǎn)生性腺毒性；治療對POI患者的影響取決于患者的年齡和治療時的卵巢儲備以及治療的類型、劑量和持續(xù)時間。良性疾病的盆腔手術，特別是卵巢囊腫（包括子宮內(nèi)膜瘤）的多次切除，與絕經(jīng)年齡提前有關(圖1)。其他POI致病原因包括暴露于環(huán)境化學品（如鄰苯二甲酸酯、雙酚和二噁英）、遺傳性罕見病半乳糖血癥、腮腺炎或感染人類免疫缺陷病毒等（見圖1）。<40歲的行雙側輸卵管卵巢切除術的患者臨床表現(xiàn)與早發(fā)性卵巢功能不全有差異。前者的卵巢功能喪失是突然的，激素以及生育能力永久性喪失。觀察性研究顯示46歲以前的卵巢切除術與骨質(zhì)疏松癥、糖尿病、心血管疾病和神經(jīng)退行性病變的長期風險增加有關。

圖1：POI的診斷路徑。(出現(xiàn)潮熱和盜汗患者或其它科室的醫(yī)生會以為是其它疾病，而不會考慮到雌激素水平下降導致的血管舒縮癥狀)

疾病管理

POI的治療包括心理咨詢、癥狀管理、激素替代療法(HRT)、避孕、輔助生殖，遺傳咨詢和相關疾病的管理。只要沒有禁忌證，POI患者應給予HRT治療以緩解低雌激素相關的癥狀，同時HRT治療也對心血管疾病和骨骼有益。根據(jù)專家共識和隨機對照試驗，指導原則包括診斷為POI后立即啟動HRT，進行高劑量的雌激素治療(模擬年輕女性的內(nèi)源性雌激素水平) ，并持續(xù)治療至自然絕經(jīng)的平均年齡。此后應重新評估延長HRT治療的必要性。

大多數(shù)指南和專家小組建議初始治療使用經(jīng)皮雌二醇激素。與口服雌激素治療相比，該方法避免了肝臟的首過代謝。患者也可口服雌激素或使用陰道環(huán)。根據(jù)患者的情況，添加孕激素以保護子宮內(nèi)膜。如果患者有生育需求，建議每月給予12-14天微粉化黃體酮治療。由于尚未對高劑量雌激素治療的年輕女性進行子宮內(nèi)膜保護的長期研究，因此臨床應評估突破性出血，并重視孕激素治療，定期監(jiān)測子宮內(nèi)膜。在周期性孕激素治療結束或接近結束時未出現(xiàn)停藥出血是妊娠試驗的指征。如已受孕，應停止HRT治療。對于沒有子宮的患者，現(xiàn)有的證據(jù)不能證明同時使用黃體酮是獲益的。

內(nèi)源性雌激素缺乏與骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病和認知功能障礙的風險增加有關。在POI的研究中，每天給予經(jīng)皮雌二醇（配合周期性孕酮治療）100-150ug使骨密度顯著增加。一項研究顯示雌二醇治療3年后，實驗組與對照組的骨密度無顯著性差異。一項隨機試驗顯示每天口服雌二醇2mg(左炔諾孕酮)比聯(lián)合口服避孕藥可有效改善骨密度。這些研究受限于樣本規(guī)模小，因此需要更大規(guī)模試驗的證據(jù)來證實這些發(fā)現(xiàn)并評估對骨骼的影響。建議在診斷時測定骨密度。

美國心臟協(xié)會和美國心臟病學會認為過早絕經(jīng)是增加心血管疾病風險的一個因素，也是性別特異性風險因素。一個15項觀察性研究的綜述分析顯示，40歲前絕經(jīng)的女性發(fā)生心血管疾病的風險比50或51歲絕經(jīng)的女性高約50%；早絕經(jīng)女性在絕經(jīng)后一年內(nèi)啟動HRT并持續(xù)10年以上時，心血管疾病的風險較低。目前尚缺乏臨床隨機對照試驗。對雙側卵巢切除術后女性的前瞻性觀察研究顯示激素替代治療的其他潛在益處。≤45歲時接受雙側輸卵管卵巢切除術且在45歲前接受雌激素治療的女性骨質(zhì)疏松風險降低。一項隨機對照試驗顯示，45歲前接受雙側輸卵管卵巢切除術并進行雌激素治療的女性，長期隨訪的全因死亡率降低。預防骨和心血管疾病指南建議的日常生活措施包括：體重調(diào)節(jié)、鍛煉、規(guī)律性睡眠、戒煙、適量飲酒、補充鈣和維生素D、控制血壓、血脂和血糖水平。

生育能力

對許多女性來說，POI疾病影響最大的一面是喪失生育能力。對于考慮妊娠女性，應進行卵巢儲備指標AMH和AFC以評估生育潛力。盡管有一些女性未接受治療也能妊娠，但妊娠率極低。其他選擇包括贈卵、胚胎捐贈和領養(yǎng)?；仡櫺匝芯勘砻?，對于擁有足夠數(shù)量卵泡的女性，應考慮冷凍胚胎移植、卵母細胞或卵巢組織冷凍保存的體外受精。當患者確診POI時，有必要對家庭成員進行篩查。對于Turner綜合征患者，建議進行心臟評估，因為主動脈異?？赡苁侨焉锏慕勺C。

本案例中23歲女性閉經(jīng)，FSH水平高，與POI疾病表現(xiàn)一致。當患者表現(xiàn)為高FSH和低雌二醇后，應及時評估致病原因。確定核型和脆性X前突變狀態(tài)；排除自身免疫性疾病，并檢測甲狀腺過氧化物酶抗體、21-羥化酶抗體和血糖。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，進行其它相應的檢測。