病例報道丨煙堿樣神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿受體自身抗體(gAChR Ab)輔助診療乳頭狀甲狀腺癌

gAChR Ab已被充分證明與自身免疫性自主神經(jīng)障礙有關(guān)，在實(shí)驗(yàn)動物和患者中，抗體濃度和自主神經(jīng)障礙的嚴(yán)重程度之間有直接關(guān)系[1,2]。在患有神經(jīng)自身免疫和泛自主神經(jīng)障礙的患者中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)中度至高度升高的gAChR Ab水平(分別為0.10-0.99nmol/L和≥1.00 nmol/L)。gAChR Ab實(shí)際上是最常見的自身免疫性自主神經(jīng)功能障礙的標(biāo)志物。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，gAChR Ab水平高于0.40 nmol/L時，對嚴(yán)重自主神經(jīng)功能衰竭具有中度靈敏度(56%)和高度特異性(92%)，當(dāng)抗體水平低于0.2 nmol/L且無臨床癥狀時，對疾病的預(yù)測力度會降低[3,4]。目前尚不清楚低水平gAChR Ab(0.03-0.09 nmol/L)與癌癥之間的關(guān)系。雖然gAChR Ab過去被認(rèn)為與胸腺瘤和小細(xì)胞肺癌有關(guān)，但McKeon等人發(fā)現(xiàn)它與多種癌癥有關(guān)，尤其是腺癌[2]。低濃度水平患者還可能表現(xiàn)出更有限的自主神經(jīng)障礙癥狀，可表現(xiàn)為輕度自主神經(jīng)、軀體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[2]。

文獻(xiàn)中很少有g(shù)AChR Ab升高與甲狀腺癌有關(guān)的報道[2,5]。甲狀腺乳頭狀癌是最常見的甲狀腺癌類型，如能早期發(fā)現(xiàn)可改善預(yù)后[6]。但由于缺乏明顯的臨床癥狀，甲狀腺乳頭狀癌經(jīng)常很難被發(fā)現(xiàn)[7]。盡管尚未闡明確切的機(jī)制，但已知甲狀腺在神經(jīng)精神癥狀中發(fā)揮作用，甲狀腺功能減退癥患者中抑郁癥狀頻現(xiàn)就是證明[8]。

一名68歲的女性患者，因多種神經(jīng)精神癥狀就診（圖1）。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查排除了抑郁和焦慮的醫(yī)學(xué)原因，患者的促甲狀腺激素(TSH)水平在正常范圍內(nèi)。鑒于患者易激怒、睡眠需求減少、注意力不集中、思維奔逸的表現(xiàn)，符合輕躁狂的全部標(biāo)準(zhǔn)，該患者被正式診斷為雙向II型障礙。

圖1 患者在精神科就診情況

在一年后的隨訪中，患者報告部分癥狀有所改善。但腸道癥狀依舊未改善，并聲稱有持續(xù)的怕熱和暴飲暴食以及非特異性右眼“弱視”。此外，她還有雙側(cè)手部震顫和右臂僵硬。再次的實(shí)驗(yàn)室檢測顯示TSH水平增加到3.56(nL 0.358–3.740 mcIU/mL)，高于她前一年的基線數(shù)值3.00。盡管患者的TSH水平持續(xù)升高，但只有一次超出了正常的實(shí)驗(yàn)室上限值(圖2)，她的T4仍在正常水平。已向患者推薦服用左旋甲狀腺素（該藥物已被證明對TSH >2.5的抑郁癥患者有益），然而患者神經(jīng)癥狀持續(xù)存在和少數(shù)精神癥狀仍比較嚴(yán)重。

圖2 首次就診后30個月內(nèi)患者的促甲狀腺激素(TSH)水平圖。綠色虛線顯示了3.74 mcIU/mL的臨界值，這是實(shí)驗(yàn)室正常值的上限。橙色虛線顯示了2.50 mcIU/mL的臨界值，這是抑郁癥患者的推薦上限值。

鑒于患者的一系列神經(jīng)、精神和全身癥狀，梅奧醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室(明尼蘇達(dá)州羅切斯特市)安排了自身免疫性腦病抗體譜檢測。該抗體譜可用于潛在腦病的篩查，臨床癥狀可表現(xiàn)為精神錯亂、精神病、運(yùn)動障礙、睡眠障礙和胃腸不適等。在自身免疫性腦病檢查中除gAChR Ab陽性外，其余抗體結(jié)果均為陰性?；颊叩膅AChR Ab為0.04 nmol/L (nL≤0.02)?；颊邿o癲癇發(fā)作、發(fā)燒和意識改變，隨后的腦部MRI同樣未發(fā)現(xiàn)自身免疫性腦炎中經(jīng)常觀察到的影像學(xué)結(jié)果，因此研究者排除了自身免疫性腦炎的診斷。在1個月后復(fù)診，其gAChR Ab升高至0.07nmol/L。這一結(jié)果與潛在的癌癥有關(guān)，因?yàn)閱蝹€抗體的輕度升高與副腫瘤綜合征的相關(guān)性大于自身免疫性自主神經(jīng)障礙[2,10]。

鑒別診斷

由于gAChR抗體輕度升高，患者轉(zhuǎn)診至血液科和腫瘤科，研究轉(zhuǎn)向確定她是否患有潛在的癌癥（圖3）?？紤]患者病史，進(jìn)行了腸鏡檢查和乳房x光檢查，排除了結(jié)腸癌和乳腺癌。

圖3 患者轉(zhuǎn)診后的情況總結(jié)

此時，患者TSH升高以及疲勞、體重增加和怕熱的病史提示甲狀腺癌的可能性。盡管患者沒有明顯的臨床癥狀（沒有可觸及的甲狀腺結(jié)節(jié)史，否認(rèn)頸部壓力、吞咽困難、呼吸問題和聲音嘶?。t(yī)生還是推薦了甲狀腺超聲波檢查。超聲顯示甲狀腺左葉有一個10毫米不規(guī)則結(jié)節(jié)，右葉有一個小甲狀腺結(jié)節(jié)；隨后通過細(xì)針穿刺對左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行活檢?；顧z顯示1期濾泡變異乳頭狀癌涉及左葉和峽部和前緣（屬于早期）。胸部、腹部和骨盆的CT掃描呈陰性，從顱底到大腿上部的PET/CT顯示沒有異常，表明癌癥僅限于甲狀腺。

在咨詢了內(nèi)分泌科和腫瘤科后，患者決定進(jìn)行外科手術(shù)。她接受了甲狀腺全切除術(shù)，證實(shí)了左葉濾泡型乳頭狀癌的診斷，并顯示了右葉的典型乳頭狀微癌?；颊咝g(shù)后繼續(xù)服用左旋甲狀腺素，甲狀腺激素水平穩(wěn)定。她通過在內(nèi)分泌和腫瘤兩科室的隨診來監(jiān)測左旋甲狀腺素的藥效，并接受精神科治療以控制她的抑郁、焦慮和情緒波動。

通常情況下，如果出現(xiàn)與gAChRAb陽性相關(guān)的自身免疫性腦炎癥狀，治療者將應(yīng)用類固醇和免疫療法。然而在本例中，甲狀腺切除和服用甲狀腺激素足以穩(wěn)定病情，無需免疫抑制?；颊咴诮邮芗谞钕偾谐g(shù)后總體情況良好。

gAChR Ab通常與自身免疫性自主神經(jīng)障礙相關(guān)，其中癥狀嚴(yán)重性與抗體滴度呈正相關(guān)。然而，研究表明，某些抗體水平輕度升高的患者，gAChR抗體標(biāo)記物可能繼發(fā)于腫瘤。大多數(shù)研究著力于gAChR Ab與胸腺瘤和小細(xì)胞肺癌之間的聯(lián)系，但越來越多的證據(jù)表明，這些抗體與多種癌癥有關(guān)。由于自身免疫性自主神經(jīng)障礙、神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫和副腫瘤綜合征的高度異質(zhì)性表現(xiàn)，gAChR Ab的臨床應(yīng)用尚未完全確定。然而，Tebo等人主張對副腫瘤綜合征癥狀和特定風(fēng)險因素不明確的患者中進(jìn)行自身抗體篩查[13]。gAChR Ab對癌癥診斷的陽性預(yù)測值為30%，這一事實(shí)是對抗體陽性的患者進(jìn)行進(jìn)一步研究的保證[2]。

本病例報告強(qiáng)調(diào)了gAChR Ab水平在神經(jīng)疊加精神系統(tǒng)癥狀的情況下，作為輔助診斷的潛在作用。在這種情況下，gAChR Ab水平升高可能為最初看起來不相關(guān)的癥狀提供了醫(yī)學(xué)解釋，該類癥狀對藥物治療的反應(yīng)較差。gAChR Ab陽性引出潛在未診斷的甲狀腺乳頭狀癌，并及時給予了成功的治療。該病例證明了甲狀腺功能障礙和神經(jīng)心理學(xué)癥狀之間的可能聯(lián)系，以及自身免疫標(biāo)志物篩查譜在其他原因不明癥狀患者中的應(yīng)用，支持gAChR Ab在識別副腫瘤綜合征中的篩查價值。

英國RSR公司的RiaRSR^TM gAChR抗體檢測試劑盒，作為全球獨(dú)家商品化檢測產(chǎn)品，可為國內(nèi)科研工作者提供可靠的定量結(jié)果(臨床特異性100%)，助力于患者的診斷和治療管理。

參考文獻(xiàn)：Stauffer C ,   Llano D A , Kitten S . Nicotinic ganglionic acetylcholine receptor autoantibodiesassociated with paraneoplastic disease in a neuropsychiatric patient[J]. CaseReports, 2021, 14(5):e240824-.