鋅轉(zhuǎn)運蛋白8自身抗體在1型糖尿病鑒別和特征識別中的作用

橋式酶聯(lián)免疫吸附試驗方法（RSR Limited獨家專利）在胰島自身抗體標(biāo)準(zhǔn)化項目或糖尿病抗體標(biāo)準(zhǔn)化項目中獲得了較高的靈敏度和特異性，本研究旨在探討ZnT8A在日本人群自身免疫介導(dǎo)的1型糖尿病的鑒定和特征識別中的意義。

應(yīng)用橋式酶聯(lián)免疫吸附試驗（RSR Ltd.，Cardiff，UK）檢測ZnT8A，GADA和IA-2A。

來自日本7家醫(yī)院的日本裔受試者，具體疾病分型和入組人數(shù)如下：

表1總結(jié)了288名健康對照組的ZnT8A結(jié)果，并與制造商(RSR Ltd.，n = 297)的結(jié)果進行了比較。288例健康對照組ZnT8A的平均水平為3.8±2.3 U/mL，中位水平為3.7 U/mL(范圍，0.0 - 28.0 U/mL)。雖然平均和中位水平高于RSR正常對照組，但由于SD值較小(2.3 U/mL)，故平均+ 3SD (10.7 U/mL)和第99百分位(9.6 U/mL)低于RSR對照組。因此，我們將日本人群的臨界值設(shè)置為10.0 U/mL。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，288名健康對照組中有3名(1.0%)ZnT8A濃度為11.3、13.4和28.0 U/mL，且這些參與者均未發(fā)現(xiàn)GADA或IA-2A陽性。

本研究顯示，ZnT8A在急性起病1型糖尿病患者中的檢出率明顯高于緩慢進展或暴發(fā)性1型糖尿病患者（P<0.05）。

圖1 1型糖尿病患者（急性起病、暴發(fā)性、緩慢進展）、2型糖尿病患者和健康對照組中的 ZnT8A濃度

Kawasaki等人此前報道，使用放射配體結(jié)合法檢測暴發(fā)性1型糖尿病患者中ZnT8A的陽性檢出率，結(jié)果為0。雖然本研究中能夠檢測到2例ZnT8A陽性的暴發(fā)性1型糖尿病患者，但這2例患者的ZnT8A水平分別為11.7和14.0 U/mL，低于廠商臨界值，這表明暴發(fā)性1型糖尿病患者對ZnT8分子基本沒有體液自身反應(yīng)。這些結(jié)果與之前的研究一致，ZnT8A反映了自身免疫介導(dǎo)的β細胞破壞。而暴發(fā)性1型糖尿病的主要病因是病毒感染β細胞后的先天免疫，非自身免疫機制。

文章研究了急性起病和緩慢進展1型糖尿病患者的ZnT8A陽性檢出率與糖尿病病程之間的關(guān)系（圖3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著糖尿病持續(xù)時間的延長，三組患者ZnT8A的陽性檢出率均有所下降（37.7、28.6和15.3%；P<0.001；圖3a）。同時觀察到ZnT8A水平與病程呈顯著負相關(guān)（r= -0.350，P<0.001；圖3b）。

圖3 ZnT8A陽性或水平與急性起病和緩慢進展1型糖尿病患者糖尿病病程的相關(guān)性

文章進一步分析了118例病程在5年內(nèi)的1型糖尿病患者（急性起病和緩慢進展）的采樣年齡與GADA和/或ZnT8A陽性檢出率之間的關(guān)系。

發(fā)現(xiàn)ZnT8A在≤10歲患者中的陽性檢出率(52.9%)明顯高于其他年齡組（P<0.05）。此外，與年齡≥11歲的患者(3.6%，3/84)相比，額外檢測GADA增加了≤10歲患者(11.7%，4/34)的診斷靈敏度（表4）。因此推薦年齡≤10歲患者進行GADA和ZnT8A聯(lián)合檢測。

此外，通過多變量logistic回歸分析評估了ZnT8A的存在與臨床及免疫學(xué)參數(shù)的關(guān)系。在此過程中，根據(jù)受試者工作特征曲線，研究者發(fā)現(xiàn)采樣年齡的最佳截止點為11歲（靈敏度46.3%，特異性77.9%）。ZnT8A的存在與性別、持續(xù)時間和GADA的存在無相關(guān)性。然而，ZnT8A陽性與更小的發(fā)病年齡(OR=2.64, 95%CI 1.00-6.97, P = 0.049)和IA-2A的存在(OR=2.97, 95%CI 1.24-7.12, P = 0.015)相關(guān)（表5）。

表4 發(fā)病時間≤5年的急性起病和緩慢進展1型糖尿病患者的GADA和ZnT8A的存在與年齡的關(guān)系

表5 Logistic回歸分析 發(fā)病時間≤5年的急性起病和緩慢進展的1型糖尿病患者臨床和免疫學(xué)參數(shù)與ZnT8A陽性的相關(guān)性

1. 24.7%的1型糖尿病患者和5.2%的2型糖尿病患者的ZnT8A陽性（自建臨界值，10 U/mL）。

2. 急性起病1型糖尿病患者和≤10歲的患者ZnT8A的陽性檢出率較高。

3. 在ZnT8A陽性患者中，ZnT8A水平與病程呈顯著負相關(guān)。

4. ZnT8A陽性與采樣時的年齡和IA-2A陽性相關(guān)。

參考文獻：

1. Kawasaki E, Oikawa Y, Okada A, Kanatsuna N, Kawamura T, Kikuchi T, Terasaki J, Miura J, Ito Y, Hanafusa T. Zinc transporter 8 autoantibodies complement glutamic acid decarboxylase and insulinoma-associated antigen-2 autoantibodies in the identification and characterization of Japanese type 1 diabetes. J Diabetes Investig. 2020 Sep;11(5):1181-1187.

2. Grace SL, Cooper A, Jones AG, McDonald TJ. Zinc transporter 8 autoantibody testing requires age-related cut-offs. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021 Aug;9(1):e002296.