自身免疫血清學檢測有助于診斷自身免疫性胃腸道動力障礙發(fā)表時間：2022-11-14 15:14作者：RSRTJ 要點 回顧就診于梅奧診所的24例胃腸道動力障礙患者的病史、實驗室檢查和治療效果。
自身免疫性胃腸道動力障礙(AGID)是一種局限性的自身免疫性自主神經功能障礙，疾病背景呈特發(fā)性或副腫瘤性。典型病程為亞急性發(fā)病，表現(xiàn)多樣，可為胃腸道(GI)運動過強或運動不足，也可呈隱匿性發(fā)病。AGID最顯著的表現(xiàn)是假性腸梗阻[1-4]，但更多表現(xiàn)為賁門失弛緩癥、胃輕癱、幽門狹窄、腸道慢傳輸，以及較少見的肛門痙攣等局限癥狀[5-8]。具體癥狀包括吞咽困難、吞咽疼痛、餐后上腹隱約不適、早飽、反復性惡心偶伴餐后嘔吐、不明原因的體重下降伴營養(yǎng)不良、腹痛以及頑固性便秘或腹瀉。 靶向突觸后神經節(jié)的乙酰膽堿受體的自身抗體有可能引起泛自主神經功能障礙[9,10]。該類患者的胃腸道動力障礙通常更突出甚至更嚴重的[7,9,11]。小鼠在注射神經節(jié)抗乙酰膽堿受體IgG（gAChR IgG）后，出現(xiàn)胃腸道慢傳輸、尿潴留、瞳孔散大、心率變異性降低和兒茶酚胺反應受損[12]。胃腸道動力障礙和自主神經功能障礙也見于1型抗神經元核自身抗體(ANNA-1，或稱抗Hu)和神經元電壓門控陽離子通道抗體陽性患者。 結果 1. 患者的臨床和血清學特征 24例患者中，男女比例為8：16(女性占67%)，7例為吸煙者，整體中位年齡59歲(17 ~ 87歲)。所有患者的胃腸動力障礙均通過胃、小腸或結腸核傳輸試驗和/或食管、胃十二指腸或結腸測壓或肛門直腸測壓(球囊排出)確診。發(fā)病后中位隨訪時間為25個月(2 ~ 127個月)。 24例患者的胃腸動力障礙表現(xiàn)包括：食管動力障礙8例(含6例患賁門失弛緩癥)、胃排空延遲12例、小腸慢傳輸7例、結腸慢傳輸4例和盆底功能障礙4例（表1）。7例患者胃腸道多部位受累。4例患者報告了在胃腸道癥狀出現(xiàn)之前的前驅事件：2例是產后（#21和#22），1例是腹部手術后（#8），1例是上呼吸道感染（#12）。4例患者接受了腹部手術，其中1例嚴重的結腸慢傳輸患者行回腸造口術后報告癥狀緩解。2例患者需要開始全腸外營養(yǎng)。 表1 24例AGID患者的臨床癥狀和血清學結果  12例(50%)患者合并神經系統(tǒng)疾病，詳情見表1。 腫瘤學資料：除3例外，共21例患者接受了徹底的腫瘤學評估。11例被診斷為腫瘤(包括6例吸煙者中的4例)，8例經過了組織學證實。2例患者在腫瘤緩解期2年后開始出現(xiàn)胃腸道癥狀。6例患者首診未考慮腫瘤，但在得到血清自身抗體譜的檢查結果后被確診。11例確診患者中除1例消化道腫瘤(遠隔食管癌，近期有胃輕癱表現(xiàn))外，其余為2例乳腺癌(1例合并子宮內膜癌)，2例患肺癌(1例小細胞型)，1例胸腺瘤，1例前列腺癌合并慢性B淋巴細胞白血病，1例宮頸上皮內瘤樣病變(2級)。另外3例患者通過CT發(fā)現(xiàn)腫塊性病變。 在11例患者中，我們發(fā)現(xiàn)了已知與1型糖尿病、甲狀腺炎或惡性貧血相關的器官特異性自身抗體：GAD65、IA-2、胃壁細胞、橫紋肌、甲狀腺過氧化物酶或甲狀腺球蛋白自身抗體。這些“甲狀腺-胃自身免疫”的標志物在神經系統(tǒng)自身免疫患者中常見[17,19,21,22]。10例合并自身免疫性疾病的患者中7例有甲狀腺-胃自身免疫的自身抗體標志物。4例有甲狀腺功能減退，5例有高血糖(4例確診為糖尿病，1例空腹血糖受損)，2例有雷諾現(xiàn)象，1例有紅斑狼瘡，1例有惡性貧血，1例有重癥肌無力。3例患者合并多種器官特異性自身免疫性疾病。 2. 血清學結果對治療的指導 2例接受口服溴吡斯的明治療患者的胃腸道癥狀均有中度緩解： 第一例（#3） 一名78歲男性，有特發(fā)性震顫病史，表現(xiàn)為吞咽困難3個月和體重下降15磅(體重的10%)。食道測壓符合賁門失弛緩癥。肌肉型AChR自身抗體（mAChR Ab）陽性(濃度為0.11 nmol/L；正常為≤0.02 nmol/L)，但肌電圖結果不支持重癥肌無力診斷。應用口服溴吡斯的明(60 mg, 3次/d)后吞咽有中度改善。最佳給藥劑量為第1天0.5 ~ 1.0 mL (60 mg/5 mL)， 3 ~ 5 d內逐漸提高至最終耐受劑量。 第二例（#23） 20歲女性，表現(xiàn)為亞急性腹部絞痛，腹瀉伴便秘，在6個月內體重減輕25磅(體重的20%)。N型VGCC自身抗體（N-VGCC Ab）陽性(0.04 nmol/L；正常為≤0.03 nmol/L)?？诜暹了沟拿骱螅颊甙Y狀幾乎完全緩解(方案和劑量與第1例患者相同)。治療后前4個月患者體重增加了15磅，13個月后患者恢復基線體重。 4例接受免疫調節(jié)治療的患者均報告胃腸道癥狀明顯改善： 第一例（#15） 55歲女性，因疑似膽囊炎行膽囊切除術后出現(xiàn)急性上腹痛，疼痛無緩解。隨后出現(xiàn)嚴重的惡心、嘔吐和早飽。在接下來的5年期間，患者出現(xiàn)了更廣泛的自主神經功能障礙癥狀，即眼干和口干、直立不耐受、尿等待以及全身無汗。在胃腸道癥狀發(fā)生的6年后，血清學結果顯示神經節(jié)AChR自身抗體(gAChR Ab 0.04 nmol/L；正常值不高于0.02 nmol/L)。靜脈注射免疫球蛋白后，胃腸動力障礙和干燥癥狀完全緩解，其他自主神經功能檢查有中度改善。 第二例（#16） 76歲男性，表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐、交替腹瀉和便秘18個月，體重減輕50磅(體重的30%)。ANNA-1抗體陽性（滴度1：7680，實驗室建立的陰性參考值為1：240）。隨后的調查顯示為局限期小細胞肺癌。在靜脈注射免疫球蛋白和隨后的化療后胃腸道癥狀顯著改善，在接下來的4個月內體重回升35磅。 第三例（#19） 52歲女性，有甲狀腺功能減退、惡性貧血和雷諾現(xiàn)象的病史。她出現(xiàn)亞急性便秘、餐后飽腹感、惡心、嘔吐，體重減輕35磅(體重的25%)。血清學檢測發(fā)現(xiàn)神經節(jié)AChR自身抗體(gAChR Ab為0.26 nmol/L；正常值不高于0.02 nmol/L)。促腸道動力藥物(甲氧氯普胺和紅霉素)的改善甚微。開始口服潑尼松和6-巰基嘌呤后，患者報告胃腸道癥狀和生活質量顯著改善，體重在接下來的幾個月內保持穩(wěn)定。慢傳輸型便秘的胃腸道癥狀隨著糖皮質激素治療的減量而加重。 第四例（#21） 22歲女性，在第二次懷孕期間出現(xiàn)嚴重便秘。經陰道分娩后第4天，患者發(fā)生特發(fā)性橫結腸破裂。剖腹探查發(fā)現(xiàn)潰瘍性病變伴透壁性壞死。結腸次全切除回腸造口術后，患者便秘癥狀持續(xù)，腹脹、脹氣加重。2年間體重非主觀性、降低50磅(體重的35%)，行全腸外營養(yǎng)。血清學檢測發(fā)現(xiàn)ANNA-1(滴度1:15360)和神經元VGKC自身抗體(0.10 nmol/L；正常值為0.02 nmol/L或以下)。腫瘤學評估顯示宮頸上皮內瘤樣病變（2級）。同時，大纖維感覺神經病(經肌電圖證實)造成了進行性行走困難。每月接受1次的靜脈沖擊環(huán)磷酰胺治療，2個月后，患者報告胃腸道癥狀明顯改善，能夠行走，可通過口服營養(yǎng)維持體重。 討論 自身免疫性胃腸動力障礙這一新認識的消化系統(tǒng)疾病包括副腫瘤性病因和特發(fā)性病因[1-3,5-7,10]。血清學評估是其診斷和治療的有價值的輔助手段。迄今已知的典型自身抗體譜如表2所示。核轉運、測壓和閃爍成像檢查對確診至關重要。與大多數器官特異性自身免疫性疾病一樣，大多數(67%)受累患者為女性。 表2 AGID：相關的神經自身抗體  我們在本文的幾例患者中發(fā)現(xiàn)了臨床懷疑AGID的因素：前驅事件、亞急性起病、多級胃腸道動力障礙的證據、合并器官特異性自身免疫性疾病(包括輕微的自主神經/神經異常，如體位直立或軀體神經病變)或腫瘤。然而，仍有8%的患者沒有可識別的危險因素。超過50%的患者僅在自身抗體譜提示需要接受腫瘤學評估后才確診腫瘤。 值得注意的是，4例小腸慢傳輸的患者同時患有盆底功能障礙。這4例中，3例gAChR Ab陽性(1例合并神經元VGKC自身抗體陽性)，另1例N-VGCC Ab陽性。這一觀察結果提示可能性：在某些盆底功能障礙的病例中可能存在自身免疫神經發(fā)病的機制。這些病例可能反映了外周括約肌神經肌肉過度興奮，或支配直腸的骶神經節(jié)前神經元和支配盆底的Onuf核運動神經元的中樞抑制作用受損。在正常情況下，這些通路以相互協(xié)調的方式控制排便[23]。 迄今為止，在AGID的背景下，唯一被證明具有直接致病性的自身抗體是gAChR自身抗體[9,12]。伴隨AGID的其他陽離子通道自身抗體包括N-VGCC抗體和P/Q-VGCC身抗體[3,13]、VGKC抗體[6,10]和肌肉型AChR自身抗體[13]。長期以來被認為是甲狀腺胃和神經系統(tǒng)叢集性疾病的標志物的器官特異性自身抗體，在AGID的診斷中也有價值：包括GAD65特異性抗體、胃壁細胞自身抗體、甲狀腺過氧化物酶自身抗體、甲狀腺球蛋白自身抗體和橫紋肌收縮蛋白自身抗體[19,21,22]。我們實驗室最近發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性賁門失弛緩癥患者中，GAD65自身抗體的檢出率為22%，而在171名年齡匹配的對照組中，GAD65自身抗體的檢出率為2.3%[8]。值得注意的是，本報告中的24例患者中有9例合并1種或多種自身免疫性疾病。我們目前認為在表2中列出的抗體譜與疑似AGID患者的血清學評估相關性最強。 想了解更多關于自身免疫性疾病及抗體檢測的知識，請點擊下方小程序，關注本公眾賬號。 參考文獻：Dhamija, Radhika, et al. "Serologic profiles aiding the diagnosis of autoimmune gastrointestinal dysmotility." Clinical Gastroenterology and Hepatology 6.9 (2008): 988-992. |
