重視1型糖尿病高風(fēng)險人群的抗體篩查和提前干預(yù)發(fā)表時間：2022-12-05 12:43作者：RSRTJ 2022.11.17 FDA批準(zhǔn)首款延緩1型糖尿病從2期到3期進(jìn)展藥物teplizumab上市。 1 型糖尿?。═1DM）是一種慢性自身免疫性疾病，特點是產(chǎn)生胰島素的 β 細(xì)胞被破壞，導(dǎo)致依賴外源性胰島素生存。目前對T1DM的進(jìn)展階段分為三段，即免疫激活期、胰島功能減退期和發(fā)病期。T1DM在無癥狀過渡至出現(xiàn)典型高血糖癥狀（3期）前通常經(jīng)歷兩個臨床前階段，1期的特點為出現(xiàn)自身抗體，2期的特點為糖耐量受損導(dǎo)致的血糖異常，但糖化血紅蛋白HbA1c水平往往保持正常，且患者不需要胰島素治療。這些免疫和代謝特征可識別高危人群，一旦出現(xiàn)明顯的高血糖，就需要胰島素治療。
研究一 兒童中血清轉(zhuǎn)換為多胰島細(xì)胞抗體及發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險[1] 血清轉(zhuǎn)換：機(jī)體的免疫系統(tǒng)在受到抗原（包括細(xì)菌、病毒、甚至自身腫瘤細(xì)胞等）刺激后會產(chǎn)生抗體，我們從免疫細(xì)胞（B細(xì)胞）開始產(chǎn)生抗體算起，將血清中無法檢測到抗體至能夠檢測到抗體的這個“轉(zhuǎn)換點”定義為血清轉(zhuǎn)換。 數(shù)據(jù)來源：  檢測抗體： 胰島素抗體（IAA）、GAD65抗體和IA2抗體 結(jié)果 1. 抗體的檢出率  抗體陽性類型：   2. 發(fā)展為1型糖尿病的風(fēng)險 研究中共有428名兒童發(fā)展為糖尿病，包括355名多胰島自身抗體兒童，48名單胰島自身抗體兒童，25名患糖尿病前無胰島自身抗體的兒童。  雖然大多數(shù)有多種胰島自身抗體的兒童發(fā)展為糖尿病，但血清轉(zhuǎn)換后進(jìn)展為糖尿病的時間是不同的。該研究中，進(jìn)展為糖尿病的時間從幾周到18年不等。而據(jù)報道，一些人需要超過20年。 進(jìn)展為糖尿病的時間與血清轉(zhuǎn)換年齡、遺傳標(biāo)志物、性別和胰島自身抗體類型有關(guān)。 3. 發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險 （1）不同胰島自身抗體數(shù)量 胰島自身抗體數(shù)量越多，該患者發(fā)展為T1DM的風(fēng)險越高。   （2）不同年齡 當(dāng)存在多種胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換時，3歲以下兒童在10年內(nèi)發(fā)展為T1DM的風(fēng)險更高。  （3）不同胰島自身抗體類型 不同胰島自身抗體類型，對應(yīng)10年內(nèi)發(fā)展為T1DM的風(fēng)險不同。  結(jié)論和意義 大多數(shù)有多種胰島自身抗體血清轉(zhuǎn)換的兒童在未來15年有發(fā)展為1型糖尿病的風(fēng)險。未來的預(yù)防研究應(yīng)重點關(guān)注這一高危人群。 研究二 FDA批準(zhǔn)首款延緩1型糖尿病進(jìn)展藥物 2022年11月17日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)了Provention Bio公司的Tzield(teplizumab)注射劑上市，該藥可推遲成人和兒童1型糖尿病患者從2期向3期的進(jìn)展(發(fā)病階段)，2期到3期時間跨度至少可達(dá)8年。 Tzield是一款靶向T細(xì)胞表面的抗CD3的單克隆抗體，通過與效應(yīng)T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，抑制T細(xì)胞對胰島β細(xì)胞的攻擊，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞不受破壞。用于高危人群（體內(nèi)存在兩種或多種自身抗體）預(yù)防或延緩向T1DM轉(zhuǎn)歸的進(jìn)程。 Tzield的安全性和有效性通過了隨機(jī)雙盲、含安慰劑對照的臨床試驗[2]。  臨床入組： 76例病程處于臨床前2期的T1DM受試者，被隨機(jī)分配到14天療程的Teplizumab組或安慰劑組。  臨床結(jié)果： 對臨床1型糖尿病進(jìn)展進(jìn)行隨訪，每隔6個月進(jìn)行口服糖耐量試驗。結(jié)果顯示，接受14天Tzield治療的受試者中有19人(43%)被診斷為T1DM，接受安慰劑組中，有23人(72%)被診斷為T1DM。診斷為T1DM的風(fēng)險比(Tzield vs.安慰劑)為0.41(95%置信區(qū)間，0.22 - 0.78；P = 0.006)。糖尿病的年化診斷率：Tzield組為14.9%，安慰劑組為35.9%。  圖1 Tzield對1型糖尿病發(fā)展的影響 預(yù)期不良反應(yīng)為皮疹和一過性淋巴細(xì)胞減少。KLRG1+/TIGIT+/CD8+ T細(xì)胞在Tzield組比安慰劑組更常見。當(dāng)HLA-DR3陰性、HLA-DR4陽性或抗鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體陰性時，與安慰劑組相比，Tzield組被診斷為糖尿病的受試者較少。
圖2 Tzield療效與是否存在鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體的聯(lián)系。Y坐標(biāo)軸代表1型糖尿病未發(fā)病患者比例，X坐標(biāo)軸代表隨訪月數(shù)。藍(lán)線代表Tzield組，紅線代表安慰劑組。圖A：ZnT8抗體陽性患者，圖B：ZnT8抗體陰性患者。鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體的存在預(yù)示胰島細(xì)胞已存在嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致1型糖尿病發(fā)病加速，對藥物干預(yù)響應(yīng)更差。 與此同時，研究者根據(jù)抗體分布與Tzield療效間的關(guān)系作出推測，賦予了鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體在1型糖尿病診治中的新內(nèi)涵：鋅轉(zhuǎn)運蛋白8抗體的存在不僅預(yù)示患者存在更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，也代表這類患者的T細(xì)胞對Tzield易感程度較低，影響藥物的干預(yù)效果。 總結(jié) 1. 重視抗體篩查，多抗體陽性受試者進(jìn)展為1型糖尿病的風(fēng)險更高。 2. Tzield延緩高風(fēng)險受試者向臨床1型糖尿病的進(jìn)展。 參考文獻(xiàn)： [1] Ziegler A G , Rewers M , Simell O , et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children.[J]. Jama, 2013, 309(23):2473-2479. [2] Herold K C , Bundy B N , Long S A , et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes[J]. Yearbook of Paediatric Endocrinology, 2020. |
