病例報告丨一例N-VGCC抗體升高的自身免疫性腦炎患者，表現(xiàn)為精神病性抑郁

73歲女性，既往有慢性背痛、高脂血癥、高血壓和失眠的顯著病史，于2018年12月到急診科就診，癥狀表現(xiàn)為意識錯亂、波動性譫妄、想法偏執(zhí)/妄想、抑郁和情感淡漠，癥狀持續(xù)時間在24小時以內(nèi)。檢查中，患者對人物、地點、時間有感知，未表現(xiàn)出局灶性神經(jīng)缺損。感覺、運動、語言、協(xié)調(diào)和對稱反射均正常?；颊叽饲暗纳砗驼J(rèn)知健康狀況較好。入院時的頭部CT檢查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)明顯出血、梗死或腫塊。尿液檢驗結(jié)果為陰性。實驗室檢查結(jié)果顯示輕度低鈉血癥；腎功能和電解質(zhì)水平均正常，甲狀腺檢查結(jié)果在正常范圍內(nèi)。

患者從急診科出院，告知要到神經(jīng)內(nèi)科門診進(jìn)行隨訪。由于頭部CT無病理發(fā)現(xiàn)，因此對腦部和頭部進(jìn)行了磁共振成像(MRI)。MRI顯示輕-中度小血管缺血性改變，但未見萎縮或腫塊性病變（圖1）。在此期間，患者隱約表示有“頭部撞擊”的感覺。在接下來的一周中，她的家人注意到她出現(xiàn)了食欲下降、睡眠增加、舉止奇怪和明顯的抑郁癥狀。在神經(jīng)內(nèi)科就診時，患者的精神狀態(tài)檢查結(jié)果顯示，蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)評分為19/30，簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental status examination)評分為28/30。

圖1   腦部MRI （A）初始T2軸向FLAIR-加權(quán)圖像 (B) 4月后T2軸向FLAIR-加權(quán)圖像

患者近期有親人去世，喪親之痛令患者出現(xiàn)了一些精神癥狀，疑似診斷為重度抑郁癥，初始用藥為艾司西酞普蘭20 mg。治療2周后，患者變得少言寡語且活動減少，并拒絕進(jìn)食、飲水和睜眼。鑒于該患者迅速發(fā)作的精神癥狀和緊張癥，我們采集了血液樣本以評估可能存在的自身免疫病因。2019年1月，副腫瘤標(biāo)志物篩查提示N-VGCC Ab陽性(0.46 nmol/L，正?！?.03 nmol/L)。

患者開始使用潑尼松60 mg，每日3次，連續(xù)30天，每隔一天靜脈注射免疫球蛋白(IVIG) 0.4 mg/kg，注射5次后改為每月一次。據(jù)患者家屬反饋，她和家人的交流更多了，偶爾也會微笑。在24日后的隨訪中，患者認(rèn)定使用潑尼松后出現(xiàn)頭暈，受迫害妄想和幻視癥狀持續(xù)。她顯得很焦慮，胳膊和手都在顫抖；除直接對話外不愿睜開眼睛。她的認(rèn)知能力沒有明顯改善，也沒有恢復(fù)到基線人格。再次進(jìn)行認(rèn)知測試，她的MoCA得分為9/30，比2個月前的測試下降了10分。

在功能逐漸下降的過程中，患者在1個月后因呼吸急促、喘息而入院，檢查發(fā)現(xiàn)有多發(fā)肺栓塞。入院前，她的認(rèn)知能力有所改善，但仍需在提示下完成飲食、個人衛(wèi)生和其他日?；顒?，且無大小便失禁。當(dāng)時患者的實驗室檢查結(jié)果在正常范圍內(nèi)，沒有貧血?；颊咧髟V頭痛、畏光和眩暈；經(jīng)家人證實，患者還表現(xiàn)出行走困難加重、進(jìn)食過多、彌漫性身體疼痛和意識錯亂加重。再次對患者的腹部和骨盆進(jìn)行CT檢查，未提示新的異常診斷或懷疑惡性腫瘤。與2018年12月的MRI相比，2019年4月再次進(jìn)行的無造影劑腦部MRI顯示腦容量減少和白質(zhì)疾病進(jìn)展，與她正在經(jīng)歷的AIE臨床表現(xiàn)相一致?；颊叩哪X脊液檢測未發(fā)現(xiàn)任何抗體。在生命體征穩(wěn)定和癥狀緩解后，她于2天后出院。由于IVIG治療無效，她開始輸注利妥昔單抗10 mg/mL。自開始使用利妥昔單抗以來，患者的精神癥狀和認(rèn)知功能均有所改善。

AIE患者可表現(xiàn)出多種癥狀，從癲癇發(fā)作、不自主運動、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙到記憶缺陷、行為改變、緊張癥和精神病。對這些患者的早期識別非常重要，及時使用糖皮質(zhì)激素和IVIG治療可獲得比延遲治療更好的預(yù)后。我們的患者符合指南提出的AIE的診斷標(biāo)準(zhǔn)：亞急性起病的精神狀態(tài)改變或精神癥狀，MRI特征提示腦炎，并合理排除其他可能的原因。

AIE的一種常見類型是抗N-甲基-d-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎，可表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀和意識水平改變，但更常伴有癲癇發(fā)作、腦電圖(EEG)改變、運動障礙和自主神經(jīng)異常。這種類型的腦炎常與青壯年的潛在腫瘤有關(guān)。該類腦炎發(fā)生于 45歲以上人群時通常與基礎(chǔ)腫瘤無關(guān)，而且這些患者的病程緩慢，預(yù)后較差。疑似抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)必須包括腦電圖改變或腦脊液異常。我們的患者沒有顯著的腦脊液異常，鑒于她沒有癲癇發(fā)作活動，因此未接受EEG檢測。

AIE可通過特異性抗體檢測確診。但所有檢測抗體的結(jié)果均為陰性時仍不排除自身免疫性病因，因為患者可能存在檢測種類范圍外的抗體。如果高度懷疑自身免疫性腦炎，應(yīng)在等待抗體檢測結(jié)果的同時開始經(jīng)驗性治療，以獲得更大的收益。自身免疫性腦炎的一線治療包括糖皮質(zhì)激素、IVIG和血漿置換。然而部分患者在接受一線治療后仍有可能存在明顯的損傷。二線治療包括更特異地靶向B細(xì)胞的免疫療法，如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺。一項對有/無確診抗體的AIE患者進(jìn)行的回顧性研究表明，利妥昔單抗作為AIE的二線藥物具有療效和安全性。

VGCC根據(jù)其表達(dá)的組織有5種類型：L型、P/Q型、N型、R型和T型。VGCC抗體與多種其他腦病有關(guān)，特別是副腫瘤腦病。對本例患者的腹部、骨盆和胸部進(jìn)行了多次CT檢查后沒有發(fā)現(xiàn)可識別的腫瘤或可疑病變。然而考慮到腦炎通常在癌癥診斷之前就已經(jīng)形成，建議密切隨訪。與小細(xì)胞肺癌(SCLC)相關(guān)的VGCC抗體可引起副腫瘤性小腦變性綜合征。VGCC抗體常與Lambert-Eaton肌無力綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS)相關(guān)，大多數(shù)VGCC抗體陽性的LEMS患者伴有SCLC。LEMS是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙疾病，典型表現(xiàn)為近端肌無力、腱反射減弱和自主神經(jīng)功能障礙。在高達(dá)90%的LEMS患者中發(fā)現(xiàn)P/Q型VGCC抗體，在39%的LEMS患者也檢測出N型VGCC抗體陽性。然而，很少對N型VGCC抗體研究，當(dāng)N-VGCC抗體單陽時，人們對它的理解更少。

我們回顧了一些散發(fā)AIE病例的文獻(xiàn)，顯示了AIE的不同表現(xiàn)譜。來自不同文獻(xiàn)報道的6例患者的情況如下：

即使不伴隨SCLC或LEMS，我們報道病例的N-VGCC抗體滴度也是所有回顧病例中最高的(0.46 nmol/L)。既往認(rèn)知中認(rèn)為LEMS和SCLC患者的N型VGCC抗體無論從檢測值到陽性率均高于神經(jīng)退行性變和腦病患者，而本病例與既往認(rèn)知相反。

綜上所述，我們報告了一例以精神癥狀為主，伴隨極高滴度N型VGCC抗體的女性腦炎患者，該病例強調(diào)了擴(kuò)大對非典型精神疾病表現(xiàn)患者的鑒別和檢查范圍的重要性。高度懷疑自身免疫性腦炎時，可在確診前應(yīng)用經(jīng)驗性免疫治療，以改善治療效果，提高預(yù)后。

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