病例報告丨新冠感染導(dǎo)致糖尿病患者酮癥酸中毒

成人隱匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults，LADA)是一種慢性起病的、免疫介導(dǎo)的特殊類型的1型糖尿?。═1DM），以胰島β細(xì)胞遭受緩慢自身免疫損害為特征，在確診時存在至少一種胰島相關(guān)自身抗體。但胰島β細(xì)胞的免疫性損傷通常進(jìn)展緩慢，在診斷為LADA[1]后至少6個月內(nèi)不需要使用胰島素。然而，隨著病程進(jìn)展至β細(xì)胞功能嚴(yán)重?fù)p失，患者通常表現(xiàn)為常規(guī)口服藥物無法控制的高血糖，因此密切的隨訪和及時的胰島素治療管理必不可少。

LADA的臨床表現(xiàn)與常規(guī)意義上的1型或2型糖尿病有相似之處，但LADA作為一種獨立的特殊類型糖尿病應(yīng)該被給予同等的關(guān)注。在缺乏及時診斷和相應(yīng)的治療干預(yù)下，患者可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。（編者注：多中心的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國LADA的患病人數(shù)是經(jīng)典T1DM的2倍，約為1000萬，居世界首位）。

研究證明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2 (ACE2)是嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)刺突蛋白的受體靶點，可以促進(jìn)病毒進(jìn)入靶細(xì)胞。研究已經(jīng)證實ACE2的mRNA可以在多個器官和組織中表達(dá)，如支氣管、肺、回腸、睪丸和其他一些心血管、腎臟、胃腸和胰腺組織等；而胰腺中ACE2與新型冠狀病毒（CoV-19）高親和力結(jié)合后可導(dǎo)致胰島細(xì)胞損傷和急性β細(xì)胞功能障礙，在健康人中表現(xiàn)為新發(fā)糖尿病，或在糖尿病患者中加重高血糖，甚至引起酮癥酸中毒。

研究者報道了一位45歲的西班牙裔女性，既往2型糖尿病病史，已使用二甲雙胍治療六年。就醫(yī)前一周出現(xiàn)疲倦、干咳和間歇性暈厥。實驗室檢查提示糖尿病酮癥酸中毒。同時該患者CoV-19（由SARS-CoV-2引起)核酸呈陽性。進(jìn)一步檢查顯示該患者胰島自身抗體呈陽性，C肽水平降低，從而確診LADA。研究證明SARS-CoV-2可以通過ACE2進(jìn)入胰島細(xì)胞并對其造成損傷，從而引發(fā)急性糖尿病和相關(guān)并發(fā)癥，包括酮癥酸中毒。因此，推斷這位患者的糖尿病急性惡化也是通過上述機制造成的。加強對這種聯(lián)系的認(rèn)知，可能有助于及時診斷LADA并預(yù)防因不適當(dāng)?shù)奶悄虿≈委煼桨付鴮?dǎo)致的醫(yī)療并發(fā)癥的發(fā)生。

一位45歲的西班牙裔女性，既往病史為6年前確診的非胰島素依賴型2型糖尿病，本次就診時主訴疲勞逐漸加重，干咳，昏厥一周。相關(guān)癥狀包括間歇性發(fā)熱、寒戰(zhàn)、肌痛和全身無力。此外，她否認(rèn)有呼吸急促、胸痛、心悸、咯血、惡心、嘔吐、最近并未患病或與其他病患接觸。

唯一定期服用的藥物是二甲雙胍，藥物依從性良好?；颊咧髟V健康狀況良好，沒有任何糖尿病并發(fā)癥，也沒有已知的合并癥。

入院時，患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，血氧飽和度百分比(SpO2)為100%。身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)正常，為25.3 kg/m2。實驗室檢查結(jié)果顯示高陰離子間隙代謝性酸中毒(陰離子間隙18，pH 7.22，碳酸氫根13)，血糖344mg/dL（正常范圍70-140 mg/dl），糖化血紅蛋白(A1C)為13.7。采用PCR法檢測患者的CoV-19。炎癥標(biāo)志物，包括C反應(yīng)蛋白、鐵蛋白、乳糖脫氫酶和D-二聚體均為陰性。尿常規(guī)提示尿蛋白高（>1,000），同時尿酮體陽性（>80）。胸部X光片顯示與COVID-19相符的輕度雙側(cè)斑片狀陰影(圖1)。

圖1 入院當(dāng)天的胸部 X 光片顯示輕度雙側(cè)斑片狀陰影，非特異性，但與報告的COVID-19感染史相符（紅色箭頭）。

隨著COVID-19的全球范圍內(nèi)傳播，諸多研究者發(fā)現(xiàn)了更多的臨床表現(xiàn)和潛在并發(fā)癥。在武漢的一項納入161名受試者的研究證實，糖尿病延遲了新冠肺炎患者的病毒清除[8]。其他數(shù)據(jù)表明，感染COVID-19的糖尿病患者通常伴有重或危重癥[9]。此外，據(jù)報道，在感染嚴(yán)重急性呼吸綜合征的患者中，疾病緩解三年后仍持續(xù)存在高血糖[5]。糖尿病患者易感SARS-CoV-2的相關(guān)因素包括胰腺中ACE2表達(dá)增加，讓SARS-CoV-2更容易進(jìn)入胰島細(xì)胞[4，10]；參與SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞的1型膜結(jié)合蛋白酶增加，從而促進(jìn)了病毒的復(fù)制[11]；T細(xì)胞功能受損[12]；以及細(xì)胞因子釋放增加，尤其是白細(xì)胞介素6(IL-6)[13]。SARS-CoV-2誘導(dǎo)β細(xì)胞損傷的能力也可能使患者更易誘發(fā)自身免疫性疾病，并在疑似2型糖尿病患者中揭示潛在的自身免疫性糖尿病[12]

LADA是一種緩慢進(jìn)展的自身免疫性糖尿病，其特征通常是胰島存在自身免疫，外周血中可檢出對應(yīng)的自身抗體；確診年齡相比1型糖尿病而言較大；確診時缺乏對胰島素治療的絕對需求[16]?；蛐头治霰砻鱈ADA與1型和2型糖尿病有許多共同的遺傳特征，例如，人類白細(xì)胞抗原-DQB1基因與1型糖尿病的風(fēng)險增加，TCF7L2基因與2型糖尿病的風(fēng)險增加有關(guān)[17]。LADA的患病率約占40至75歲所有確診糖尿病病例的10%[18]。非特異性胰島細(xì)胞抗體(ICAs)和具有診斷特異性的谷氨酸脫羧酶65抗體(GAD65)是1型糖尿病患者胰島自身免疫的標(biāo)志物。在未做準(zhǔn)確分型的疑似2型糖尿病患者中，檢出這些抗體預(yù)示著患者未來的胰島素依賴性風(fēng)險增加，以及對特定類型口服降糖藥的不耐受和不良反應(yīng)預(yù)期，乃至增加酮癥酸中毒的風(fēng)險 [19]。盡管LADA的患病率很高，但目前還缺乏關(guān)于胰島自身抗體檢測的通用臨床指南或建議。出現(xiàn)明顯功能障礙的確切持續(xù)時間尚不明確。然而，一項研究表明，抗GAD65抗體單項陽性的患者在診斷后約十二年進(jìn)展至β細(xì)胞完全衰竭，而對于兩種以上胰島自身抗體陽性的患者，大約在確診后五年左右達(dá)到。對于非肥胖的合并其他器官自身免疫性疾病如自免甲狀腺疾病的患者，或?qū)诜堤撬幹委熀笱强刂撇患训幕颊?，?yīng)增加對LADA的懷疑性。目前胰島素治療仍然是LADA患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，應(yīng)在檢測出胰島自身抗體后立即開始治療。

原文：Omotosho Y ,   Ying G ,   Stolar M , et al. COVID-19-Induced Diabetic Ketoacidosis in an Adult with Latent Autoimmune Diabetes.[J]. Cureus, 2021, 13(1):e12690.