血清中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素與5-羥色胺的比值對(duì)產(chǎn)后抑郁的預(yù)測(cè)價(jià)值

采用前瞻性研究方法，納入2017年1月至2019年10月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的孕婦。無(wú)現(xiàn)患精神障礙或相關(guān)病史的孕婦將被納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)為：有嚴(yán)重的產(chǎn)科、內(nèi)科或神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題；多胎妊娠；正在服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑以外的藥物；年齡小于19歲或大于45歲。

所有產(chǎn)婦在產(chǎn)后10天采用愛(ài)丁堡產(chǎn)后抑郁量表(EPDS)進(jìn)行評(píng)估。評(píng)分范圍0-30，評(píng)分13分及以上可能患有重度抑郁癥。于妊娠20周時(shí)抽取靜脈血，分別采用放射免疫法和ELISA法檢測(cè)CRH和5-HT水平。采用二元logistic回歸模型分析EPDS評(píng)分、人口學(xué)變量和激素水平之間的關(guān)系。   

最終納入185例女性，其中38例診斷為PPD，EPDS評(píng)分≥13分。PPD發(fā)生率為20.5%，與既往研究一致。PPD組和非PPD組在年齡、教育程度、家庭月收入、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、妊娠期、分娩方式、懷孕困難、新生兒體重和產(chǎn)次等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量方面無(wú)顯著差異（P>0.05）(表1)。

PPD組血清CRH水平顯著高于非PPD組(P<0.001)，而血清5‐HT水平顯著低于非PPD組(P<0.001)（表2）。EPDS評(píng)分與血清CRH (r=0.74, P<0.001)(圖1a)、5-HT (r=-0.64, P<0.001)(圖1b)以及CRH/5-HT (r=0.60, P<0.001)水平顯著相關(guān)(表3)。

圖1 血清CRH和5-HT水平與EPDS評(píng)分的相關(guān)性。結(jié)果顯示，EPDS評(píng)分與血清(A) CRH和(B) 5-HT水平顯著相關(guān)。

表3 CRH、5-HT和PPD癥狀(EPDS)之間的相關(guān)性

以上結(jié)果表明，PPD組和非PPD組在血清CRH和5‐HT水平存在顯著差異，且5-HT水平與EPDS量表高評(píng)分之間呈負(fù)相關(guān)。因此，研究者使用雙變量logistic回歸模型分析了PPD與CRH和5-HT水平之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示，CRH和5-HT水平是PPD的顯著預(yù)測(cè)因子(P<0.001)(表4)。

表4 EPDS的多因素logistic回歸結(jié)果

研究者以受試者工作特征曲線（ROC曲線）的曲線下下面積（Area Under Curve，AUC）確定血清中CRH和5-HT是否可用作PPD的可靠生物標(biāo)志物。CRH的AUC為0.79，5-HT的AUC為0.85，表明CRH和5-HT都是PPD的可靠生物標(biāo)志物。研究者還確定了CRH/5-HT比值是否是比CRH和5-HT單獨(dú)使用時(shí)更好的PPD生物標(biāo)志物。CRH/5-HT的AUC為0.92，高于二者單獨(dú)評(píng)價(jià)時(shí)的效力，特異性和靈敏度分別為95%和86%，表明CRH/5-HT比值比單獨(dú)使用CRH和5-HT更可靠(表5;圖2)。

表 5 ROC分析結(jié)果

圖2 ROC曲線。CRH的AUC為0.79，5-HT為0.85，表明血清中的CRH和5-HT都是PPD的可靠生物標(biāo)志物。CRH/5-HT的AUC為0.92，表明CRH/5-HT比單獨(dú)使用血清CRH和5-HT更可靠。

該研究發(fā)現(xiàn)EPDS評(píng)分分別與血清CRH和5‐HT水平呈正相關(guān)(r=0.74)和負(fù)相關(guān)(r=-0.64)。CRH的AUC為0.79，5-HT的AUC為0.85，表明CRH和5-HT血清水平均是PPD的可靠生物標(biāo)志物。研究者還發(fā)現(xiàn)，CRH/5-HT比值的ROC曲線的AUC、特異性和靈敏度分別為0.92、0.86和0.95，比單獨(dú)使用CRH或5-HT的評(píng)價(jià)效果更好。因此，研究者相信血清中的CRH/5-HT比值是預(yù)測(cè)PPD的一個(gè)很好的生物標(biāo)志物。

以往的研究表明，約20%的產(chǎn)婦患有PPD，PPD對(duì)母親和嬰兒均有顯著影響。但只有約一半的產(chǎn)后PPD患者被檢測(cè)出來(lái)，所以接受治療的患者較少。因此對(duì)PPD進(jìn)行預(yù)測(cè)和早期診斷是十分重要的。既往研究報(bào)道，激素、神經(jīng)遞質(zhì)和炎癥因子可能是預(yù)測(cè)PPD的生物標(biāo)志物[13-15]。Yim等[14]報(bào)道，胎齡25周時(shí)的胎盤(pán)CRH是一種可行的診斷工具，但靈敏度和特異性均為中等。一些研究者報(bào)道了其他生物標(biāo)志物，如促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、催乳素、促甲狀腺激素等可能在PPD中發(fā)揮作用，并可能是PPD的良好生物標(biāo)志物[16-19]。然而，這些生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)PPD的準(zhǔn)確性并不高。因此，探索一種新的PPD生物標(biāo)志物是非常必要的。

在妊娠期間，由于胎盤(pán)分泌CRH，HPA軸發(fā)生了特異性變化。由于正前饋驅(qū)動(dòng)，母體皮質(zhì)醇刺激胎盤(pán)CRH合成，進(jìn)而刺激皮質(zhì)醇的合成。CRH循環(huán)水平在產(chǎn)后24小時(shí)內(nèi)迅速下降。CRH在PPD中的確切機(jī)制尚不完全清楚，但目前認(rèn)為可能涉及兩個(gè)潛在的原因[8,9]：1. 由于暴露于持續(xù)升高的CRH，垂體前葉細(xì)胞對(duì)CRH脫敏。2. CRH降低可能導(dǎo)致腎上腺功能受到抑制[14,20]。

情緒障礙通常由色氨酸產(chǎn)生的5‐HT變化引起。然而，色氨酸也可被犬尿氨酸途徑中的色氨酸2-3雙加氧酶和吲哚胺2-3雙加氧酶降解。因此，5-HT在產(chǎn)后會(huì)因?yàn)檫@些酶的激活而減少，這可能導(dǎo)致PPD[12,21-23]。其他研究表明，葉酸缺乏導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥與抑郁癥患者5-HT活性降低相關(guān)。因此，多項(xiàng)研究表明5-HT水平與PPD相關(guān)，并可能是預(yù)測(cè)PPD的可靠生物標(biāo)志物，本研究也證明了這一點(diǎn)。

此外，一些研究表明5-HT可以影響HPA系統(tǒng)的功能。Welper等人[24]支持5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因(SLC6A4)和?HPA系統(tǒng)相互作用在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中構(gòu)成重要部分的假設(shè)。5-HT1A受體亞型是應(yīng)激HPA活性的重要介質(zhì)[25]。因此，CRH/5-HT比值作為PPD生物標(biāo)志物的可能性可能基于5-HT對(duì)HPA?系統(tǒng)的影響。本研究受限于樣本量較小，因而無(wú)法避免偏倚和偏差。進(jìn)一步的研究將涉及在更大的樣本量中收集更多的變量，以期創(chuàng)建一個(gè)更為可靠的模型來(lái)預(yù)測(cè)PPD。

作為一種新的可量化的輔助診斷依據(jù)，基于5-羥色胺和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素對(duì)HPA系統(tǒng)的影響，血清CRH/5‐HT比值是預(yù)測(cè)PPD的良好生物標(biāo)志物。當(dāng)臨床實(shí)驗(yàn)室可選的血清學(xué)生物標(biāo)志物項(xiàng)目受限時(shí)，血清素(即5-羥色胺)單項(xiàng)水平也可作為有效的產(chǎn)后抑郁癥的生物預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

原文：Cao, S., & Wei, L. (2020). Predictive value of serum CRH/5‐HT ratio for postpartum depression. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 151(3), 438-442.