【罕見(jiàn)病例】伴有幻聽(tīng)和幻視的自身免疫性邊緣性腦炎

一名59歲男性因亞急性發(fā)作的攻擊行為和急性發(fā)作的幻聽(tīng)幻視于急診科就診?；颊吲畠鹤⒁獾剿母赣H在過(guò)去的一個(gè)月里攻擊性增強(qiáng)，于是將患者帶到醫(yī)院就醫(yī)。患者自述在過(guò)去的一天里一直有聲音在跟他說(shuō)話(huà)，且看到了無(wú)實(shí)體的物體和人?；颊叻裾J(rèn)癥狀發(fā)作前使用過(guò)酒精、煙草和娛樂(lè)性藥物?；颊哂?0年的吸煙史，并于15年前戒煙?；颊邔?duì)人、地點(diǎn)、時(shí)間和周遭情況保持警覺(jué)和敏感。檢查中患者持續(xù)煩躁、情緒激動(dòng)，且沉浸于幻覺(jué)中，但未發(fā)現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損。生命體征正常。

患者的綜合代謝組(CMP)、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)、維生素B12、B9和促甲狀腺激素(TSH)水平均在正常范圍內(nèi)。綜合毒品篩查和乙醇水平均為陰性。腦脊液和血清檢查顯示VGKC復(fù)合物抗體升高至112 pmol/L (正常范圍<80 pmol/L)(表1)。富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1 (LGI1)和接觸蛋白相關(guān)蛋白2 (CASPR2)抗體均為陰性。

表1：腦脊液和血清免疫抗體檢測(cè)組合

進(jìn)一步的病毒學(xué)檢測(cè)中，丙型肝炎病毒(HCV)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、HCV、乙型肝炎抗體和抗原、HIV Ag/Ab和SARS-CoV-2均正常。腦部MRI顯示雙側(cè)海馬有輕度T2高信號(hào)(圖1A、1B)。結(jié)合臨床表現(xiàn)及診斷資料，診斷為電壓門(mén)控鉀通道邊緣性腦炎(VGKC-LE)。

圖1：腦MRI T2/FLAIR對(duì)比圖。(A) MRI T2/FLAIR軸位和(B) MRI T2/FLAIR矢狀位。

鑒于LE與睪丸惡性腫瘤之間的已知相關(guān)性，對(duì)患者進(jìn)行了陰囊的床旁超聲檢查。超聲未發(fā)現(xiàn)任何惡性病變，僅發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸頭部良性囊腫。胸部CT未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的跡象。隨后患者開(kāi)始接受5日靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)治療。在IVIG治療的第4日，患者的所有幻聽(tīng)和幻視癥狀均已消失，情緒平穩(wěn)。IVIG治療完成后患者出院。

在6個(gè)月隨訪(fǎng)中，患者未再出現(xiàn)幻聽(tīng)和幻視，情緒和情感也無(wú)變化。初次就診后約1.5年，患者再次主訴急性發(fā)作的幻聽(tīng)和幻視。再次進(jìn)行血清抗體檢測(cè)，顯示VGKC復(fù)合物抗體升高至126 pmol/L(正常范圍<80 pmol/L)。使用IVIG治療5天，癥狀消失。此后患者出院，至今無(wú)癥狀。

LE最常由副腫瘤因素引起，但也可因感染和自身免疫因素起病。最近的研究表明，自身免疫性L(fǎng)E的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[5]。發(fā)病率的增加可能是由于輔助診斷檢測(cè)方法的改進(jìn)，提高了自身抗體的檢出率，包括N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體，以及本研究中的VGKC復(fù)合物自身抗體。NMDAR抗體介導(dǎo)的腦炎仍然是文獻(xiàn)中報(bào)道的最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎形式。據(jù)估計(jì)，它占所有確診病例的20%以上[7]。

在成人中，VGKC介導(dǎo)的腦炎有三種不同的表型。LGI1、CASPR2或血清陰性亞型。LGI1和CASPR2都位于VGKC蛋白復(fù)合物內(nèi)[8,9]。在該病例中，LGI1和CASPR2抗體均為陰性；但VGKC蛋白復(fù)合物抗體水平升高。因此，該病例中出現(xiàn)的癥狀和腦炎表現(xiàn)很可能是由于未知的VGKC蛋白復(fù)合物內(nèi)其他抗原靶點(diǎn)所致。

LE的精神癥狀并不少見(jiàn)，可能包括性格改變、攻擊行為和幻覺(jué)，正如本次介紹的病例。這些癥狀可被誤診為急性精神病發(fā)作或精神分裂癥[7]。其中許多精神癥狀也可能與局灶性神經(jīng)功能缺損相關(guān)，因此應(yīng)審慎地對(duì)這些患者進(jìn)行全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查。一旦確認(rèn)局灶性缺損，則需要通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)和/或腦脊液檢測(cè)進(jìn)行進(jìn)一步的神經(jīng)學(xué)評(píng)估。事實(shí)上，曾有報(bào)道稱(chēng)多達(dá)一半的新發(fā)精神癥狀患者在檢查時(shí)伴有神經(jīng)系統(tǒng)檢查陽(yáng)性表現(xiàn)，但從未接受過(guò)進(jìn)一步的神經(jīng)診斷檢查[10]。在本病例中，患者在檢查中表現(xiàn)出精神癥狀，但沒(méi)有局灶性神經(jīng)功能缺損。鑒于患者發(fā)病年齡為59歲，新發(fā)精神病或精神分裂癥可能性較低，因此神經(jīng)系統(tǒng)病因立即成為鑒別的一部分。對(duì)患者20年吸煙史和副腫瘤進(jìn)程的關(guān)注進(jìn)一步支持了這一點(diǎn)。

該病例中，雙側(cè)海馬體內(nèi)的輕度T2高信號(hào)在幻聽(tīng)和幻視中起著重要作用。大多數(shù)有癥狀的VGKC抗體邊緣性腦炎有皮層下病變，通常累及邊緣系統(tǒng)。與COVID-19感染引起的腦病相比，自身免疫性腦炎中神經(jīng)絲輕鏈蛋白(NF-L)等軸突損傷的生物標(biāo)志物也顯著升高[14]。

LE的治療主要是針對(duì)潛在的病因。副腫瘤性L(fǎng)E的最佳治療方法是治療潛在的惡性腫瘤，而感染性L(fǎng)E的最佳治療方法是根除致病因素。自身免疫性L(fǎng)E的治療仍然是大劑量糖皮質(zhì)激素和/或靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)。大多數(shù)自身免疫性L(fǎng)E病例對(duì)5天IVIG治療有良好反應(yīng)；然而，少數(shù)難治性病例需要接受血漿置換(TPE)[16]。該病例中，IVIG治療取得了良好的結(jié)果，患者在1.5年的時(shí)間內(nèi)未再發(fā)病，復(fù)發(fā)后接受5天的IVIG治療使癥狀再次消退。

VGKC自身抗體介導(dǎo)的LE仍然是一種罕見(jiàn)的LE形式。其臨床癥狀多變且無(wú)特異性；大多數(shù)病例被發(fā)現(xiàn)有顯著的精神癥狀重疊[17]。目前還沒(méi)有針對(duì)該類(lèi)患者的癌癥篩查的臨床指南。大多數(shù)形式的副腫瘤性L(fǎng)E繼發(fā)于肺癌、睪丸癌和乳腺癌[18]。鑒于LE與副腫瘤起源的高度相關(guān)性，對(duì)患者開(kāi)展肺部、睪丸、乳腺的影像學(xué)和腫瘤篩查，提示未來(lái)潛在的惡性腫瘤有著重要意義。如本病例所示，長(zhǎng)時(shí)間的既往吸煙史提示患者需要排除肺癌和并接受肺癌連帶的LE篩查。未來(lái)需要進(jìn)一步研究海馬和相關(guān)邊緣結(jié)構(gòu)中VGKC的確切病理生理學(xué)作用，以將其與所描述的精神癥狀聯(lián)系起來(lái)。

本文報(bào)告了1例VGKC復(fù)合物抗體陽(yáng)性但血清LGI-1和CASPR-2抗體均為陰性的VGKC-LE病例，該病例表現(xiàn)為幻聽(tīng)和幻視，攻擊性行為。確定病因后通過(guò)靜脈注射免疫球蛋白5天治療，患者預(yù)后良好。