免疫治療作為評估懷疑為自身免疫性胃腸動力障礙患者的診斷試驗

自身免疫性胃腸動力障礙(AGID)是一種新近認識的臨床疾病，是自身免疫性自主神經(jīng)功能障礙的局限性表現(xiàn)，可作為特發(fā)性或副腫瘤性現(xiàn)象發(fā)生。AGID的臨床表現(xiàn)有胃輕癱、結(jié)腸無力或假性腸梗阻；少數(shù)病例表現(xiàn)為幽門梗阻或肛門痙攣。癥狀包括早飽、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、便秘和非自主的體重減輕。亞急性或隱匿起病，可伴有輕微或明顯的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。

在AGID中，第一種被識別的免疫球蛋白G (IgG)生物標志物是1型抗神經(jīng)元核自身抗體（ANNA-1，也被稱為抗Hu抗體）。ANNA-1血清陽性預測潛在的小細胞癌(少數(shù)是胸腺瘤)或兒童神經(jīng)母細胞瘤；與ANNA-1相關的AGID通常對治療反應不佳。另一種伴有靶向包含α3亞基的神經(jīng)節(jié)煙堿型乙酰膽堿受體(gAChR)自身抗體的AGID，通常對抗體耗竭療法有良好響應。在主動和被動免疫動物模型中，gAChR抗體均被證實可引起AGID。其他有助于AGID的診斷的幾種特異性神經(jīng)自身抗體包括：電壓門控鉀離子通道復合物抗體（VGKC Ab）、電壓門控鈣離子通道抗體（N-VGCC Ab和P/Q-VGCC Ab）、肌肉型乙酰膽堿受體抗體（AChR Ab）、橫紋肌抗體、谷氨酸脫羧酶65抗體（GAD65 Ab）和外周蛋白抗體。在31%的外周蛋白IgG血清陽性患者中，胃腸動力障礙是一個突出的癥狀。

用于AGID管理的對癥治療包括止吐藥、促動力藥(如紅霉素)和膽堿酯酶抑制劑。目前有發(fā)現(xiàn)患者在免疫治療后癥狀出現(xiàn)改善，但迄今尚未發(fā)現(xiàn)客觀證據(jù)可證明免疫治療使病情緩解。有研究者建議將免疫治療試驗作為懷疑患自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的診斷工具，靜脈注射甲潑尼龍(IVMP)和大劑量免疫球蛋白(IVIg)被認為是安全且合適的治療。目前僅在兩種免疫介導的神經(jīng)系統(tǒng)疾病(慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病和重癥肌無力)中進行過隨機對照試驗。本研究評估了免疫治療在懷疑AGID患者中的診斷性試驗的效用。在免疫治療試驗前后進行的核素胃腸傳輸研究和測壓提供了療效的客觀證據(jù)。

一、方法

1. 研究對象：由梅奧診所AGID研究小組成員進行該研究，連續(xù)評估23例懷疑患有AGID的患者，納入標準見圖1。

圖1：入組患者的確認流程圖

23例患者均伴有胃腸動力障礙的顯著癥狀，19例伴有胃腸動力低下的確證性基線核素成像證據(jù)(即胃排空緩慢，小腸或大腸傳輸延遲)，3例測壓結(jié)果異常(胃十二指腸或結(jié)腸；符合神經(jīng)病變)或重度胃腸動力障礙癥狀，1例有全自主神經(jīng)功能障礙(自主神經(jīng)系統(tǒng)的所有部分均受影響)證據(jù)。這些患者均懷疑自身免疫性病因，在試驗基礎上接受免疫治療(不改變其他藥物)4-12周(靜脈注射大劑量免疫球蛋白或甲潑尼龍)。

懷疑自身免疫性病因包括：根據(jù)臨床懷疑(亞急性起病)、神經(jīng)自身抗體血清陽性(71%)或自身免疫性疾病(如甲狀腺炎、系統(tǒng)性狼瘡)的個人/家族史(表1)。

表1 懷疑AGID的臨床特征

2. 試驗包括：胃腸傳輸試驗、胃十二指腸測壓、結(jié)腸測壓、自主神經(jīng)功能試驗

3. 神經(jīng)自身抗體檢測

所有患者均接受了全面的神經(jīng)自身抗體評估，包括：神經(jīng)元核抗原(ANNA-1[抗Hu]、[抗Ri])和神經(jīng)元細胞質(zhì)抗原(amphiphysin、浦肯野細胞抗體1型[抗Yo]、和Tr、塌陷反應調(diào)節(jié)蛋白5 [CRMP-5]和外周蛋白)特異性IgG。還分析了P/Q-VGCC抗體、N-VGCC抗體、VGKC抗體、gAChR抗體、肌肉AChR抗體、橫紋肌抗體、GAD₆₅抗體。

4.免疫治療應用

23例患者均完成了6-12周的治療試驗。15例接受靜脈注射免疫球蛋白(IVIg；0.4 g/kg)，5例接受靜脈注射甲潑尼龍（IVMP）治療(每日1,000 mg，連續(xù)3天，之后每周1次)。2例患者接受IVMP治療5天，隨后進行IVIg。1例患者在接受IVIg治療3天后出現(xiàn)無菌性腦膜炎，隨后口服潑尼松(60 mg/d)，再后口服麥考酚酯12周。

自身免疫作為胃腸動力障礙基礎的文獻記載是近年來才出現(xiàn)的。本研究描述的17例響應者提示，免疫治療可能逆轉(zhuǎn)AGID，說明了在獲得性特發(fā)性胃腸動力障礙中考慮自身免疫基礎的現(xiàn)實意義。癥狀改善通常伴有胃腸動力和自主神經(jīng)功能改善的客觀證據(jù)，這些證據(jù)來自反復的核素成像、測壓和自主神經(jīng)功能測試。這些支持性測試為未來的隨機對照臨床試驗提供了有效的改善替代標志物。

在免疫治療前進行胃腸道傳輸試驗和/或測壓的客觀檢查對于確認存在胃腸動力障礙和作為判斷治療反應的指標都很重要。本研究提供的AGID的診斷線索包括：在71%的響應者中檢測到一種或多種特異性神經(jīng)自身抗體；在臨床和客觀自主神經(jīng)功能檢查中有局限性、多灶性或全自主神經(jīng)功能障礙的證據(jù)；腸外自身免疫性疾病的個人史或家族史或癌癥危險因素(既往史或家族史，或吸煙)。

自身免疫性疾病往往有共存現(xiàn)象，AGID可能與其他由替代機制引起胃腸動力障礙的自身免疫性疾病共存(例如甲狀腺自身免疫和糖尿病)。在致病性和可能對免疫治療產(chǎn)生響應的gAChR自身抗體相關自主神經(jīng)病患者中，9%合并糖尿病。因此，當患者有AGID的臨床特征時，評估神經(jīng)特異性自身抗體和考慮免疫治療試驗仍然是必要的，因為他們可能從免疫治療中獲益。

作為診斷AGID的輔助手段，神經(jīng)特異性IgG血清陰性不能排除可能對免疫治療有反應的胃腸動力障礙的診斷，17例響應者中有5例證明了這一點。顯然，其他自身抗體標志物仍有待發(fā)現(xiàn)。另一方面，神經(jīng)特異性自身抗體檢測陽性可能提示癌癥的診斷。本研究中3例副腫瘤患者的腫瘤(2例小細胞癌和1例胸腺瘤)與其ANNA-1血清狀態(tài)一致然而，與有響應的患者相比（19個月），無響應的患者從癥狀出現(xiàn)到治療有更長的延遲趨勢(71個月)，而且無響應的患者發(fā)病更隱匿(而不是亞急性)，這可能解釋了響應的缺乏。在其他自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，開始治療的延遲與缺乏免疫治療響應相關。

鑒于本研究中患者的異質(zhì)性，在考慮免疫治療試驗之前，有必要排除其他原因。并非所有特發(fā)性胃腸動力障礙病例都應考慮患AGID，但有AGID風險的病例(表1)可考慮進行免疫治療試驗。由于其他疾病(如腸易激綜合征)也可能發(fā)生胃腸傳輸異常和一些局限性自主神經(jīng)功能異常，因此在選擇患者進行免疫治療試驗時需要謹慎，特別是在未檢測到神經(jīng)自身抗體的患者(或缺乏表1中概述的其他線索)時。然而，本研究中的大多數(shù)患者在腸外自主神經(jīng)檢測中有小纖維神經(jīng)病的特征，而腸易激綜合征或其他功能性胃腸病不會出現(xiàn)這些特征。從影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性副腫瘤性疾病的經(jīng)驗預測，癌癥治療在管理副腫瘤性AGID中是最重要的。據(jù)報道，靜脈注射免疫球蛋白和糖皮質(zhì)激素對AGID(伴或不伴癌癥)有益。

雖然不能排除糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白治療可能通過與自身免疫無關的機制影響胃腸動力的可能性，但本研究記錄的觀察結(jié)果支持自身免疫假說。

文獻原文：Flanagan, E. P., Saito, Y. A., Lennon, V. A., McKeon, A., Fealey, R. D., Szarka, L. A., ... & Pittock, S. J. (2014). Immunotherapy trial as diagnostic test in evaluating patients with presumed autoimmune gastrointestinal dysmotility.   Neurogastroenterology & Motility, 26(9), 1285-1297.