【科普文章-VGCC（一）】帶你快速了解電壓門控鈣通道蛋白與Lambert-Eaton肌無力綜合征

VGCC的分類：

根據(jù)被激活的閾值，電壓門控鈣通道分為兩類[2]:

->高電壓激活通道（HVA）：膜去極化電位較大時，受響應(yīng)開啟。

->低電壓激活通道（LVA）：膜電位變化較小時被激活。

圖2：電壓門控鈣通道蛋白的亞基構(gòu)成示意圖

    上圖為兩種電壓門控鈣通道蛋白的亞基構(gòu)成示意圖，其中α1亞基是離子過渡孔，對生物化學(xué)和電生理特性起重要作用。免疫顯性表位的研究主要集中在α1亞基上。

    電壓門控鈣通道蛋白是一個大的異構(gòu)體蛋白，目前克隆出了10種α1亞基鈣通道蛋白，這些亞基都有特殊的功能和分布。這10種鈣通道蛋白可以分別歸類為：L型、P/Q型、N型、R型和T型門控鈣通道蛋白。倫敦大學(xué)對不同結(jié)構(gòu)的克隆門控鈣通道蛋白進(jìn)行了同一化分析，結(jié)果如下：

圖3：鈣通道樹狀圖，不同分類鈣通道之間一致性的比較[3]

    高電壓激活通道（HVA）與低高電壓激活通道(LVA)間的一致性僅有20%多，因二者如前所述，在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和亞基組成上存在較大的差異。而本篇重點P/Q型電壓門控鈣通道蛋白（P/Q-VGCC）和N型門控鈣通道蛋白（N-VGCC）在結(jié)構(gòu)上高度相似，一致性達(dá)到90%以上，且二者的分布位置均在神經(jīng)末梢和樹突以及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中，主要的生理功能均為神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，樹突Ca2+瞬變以及激素釋放[4]；不同點僅為二者的α1亞基構(gòu)成不同，P/Q型α1亞基為CaV2.1，其特異性拮抗物為ω-Agatoxin IVA，而N型α1亞基為CaV2.2，其特異性拮抗物為ω-Conotoxin-GVIA。

    Lambert-Eaton肌無力綜合征(LEMS)是一種罕見的自身免疫神經(jīng)-肌肉接頭功能障礙性疾病。50-60%的LEMS患者合并腫瘤，通常為小細(xì)胞肺癌（SCLC）。根據(jù)是否合并腫瘤，分為腫瘤性LEMS(T-LEMS)和非腫瘤性LEMS(NT-LEMS)。與NT-LEMS相比，SCLC-LEMS會使疾病更嚴(yán)重、進(jìn)展更快、生存期更短。

    LEMS發(fā)病機(jī)制：針對突觸前神經(jīng)末梢的電壓門控鈣通道(VGCC)產(chǎn)生的自身抗體，引起神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)釋放減少，造成肌無力現(xiàn)象。

    LEMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：

    LEMS的致病機(jī)理中，VGCC抗體是最首要且最明確的致病因素。無論是在運動軸突末端還是自主軸突末端，在LEMS中自身抗體識別的VGCC主要是Cav2.1亞型（P/Q-VGCC）。一些自身抗體也可能結(jié)合其他VGCC亞型，特別是Cav2.2（N-VGCC）[6]。

LEMS的鑒別診斷

    多數(shù)LEMS患者非特異性發(fā)病，常表現(xiàn)為對稱性輕度近端肌無力，且癥狀進(jìn)展緩慢[7]。對稱性輕度近端肌無力是一種非特異的臨床癥狀，也常出現(xiàn)于重癥肌無力、包涵體肌炎、腰椎管狹窄、早期帕金森/下肢帕金森，LEMS需要與這些疾病進(jìn)行鑒別診斷。亞急性起病的LEMS患者，其神經(jīng)電生理特征和體征與吉蘭巴雷綜合征（GBS）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)相似，需要與這些疾病進(jìn)行鑒別[7]。VGCC抗體是鑒別LEMS與其他疾病的重要指標(biāo)。

VGCC抗體在本病中的應(yīng)用價值

下表顯示LEMS患者中P/Q-和N-VGCC抗體的檢出率[8]。

    P/Q-VGCC抗體在LEMS患者中的檢出率為90%，在伴有腫瘤的患者中更高。N-VGCC因與P/Q-VGCC高度同源性，產(chǎn)生的N-VGCC抗體是LEMS中第二常見的抗體。無論在輔助診斷或是鑒別診斷中，以P/Q型VGCC抗體為首的自身免疫標(biāo)志物都可作為有效的依據(jù)。

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參考文獻(xiàn):

[1] International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacological reviews, 2005, 57(4): 397-409.

[2] Neuronal voltage-gated calcium channels: structure, function, and dysfunction. Neuron, 2014, 82(1): 24-45.